显性遗传性阿尔茨海默病网络（Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN）于2008年启动了一项关于DIAD的观察性研究。通过跟踪临床、认知和生物标志物测量，研究发现生物标志物变化，如淀粉样斑块沉积和tau变化，至少在临床症状出现前20年开始。

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，在临床症状出现前几十年会引起大脑的病理变化。据推测，大脑中β淀粉样蛋白（amyloid beta, Aβ）斑块的积聚引发一系列破坏机制，包括神经原纤维缠结中的炎症和tau蛋白聚集。显性遗传性阿尔茨海默病（Dominantly inherited Alzheimer's disease, DIAD）是一种罕见的疾病，估计占所有AD患者的比例为1%，痴呆的发生由特定基因突变决定。

显性遗传性阿尔茨海默病网络（Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN）于2008年启动了一项关于DIAD的观察性研究。通过跟踪临床、认知和生物标志物测量，研究发现生物标志物变化，如淀粉样斑块沉积和tau变化，至少在临床症状出现前20年开始。

DIAN-试验单元（DIAN-Trials Unit, DIAN-TU）成立于2012年，用于探索DIAD各阶段的药物干预性临床试验。2012年启动的第一项试验（DIAN-TU-001）是一项为期2年的生物标志物研究，在DIAD的无症状和轻度症状阶段平行检测两种抗淀粉样单克隆抗体，gantenerumab（抗原纤维aβ抗体）和solanezumab（抗可溶性aβ抗体）。2015年，该研究过渡到为期4年的治疗试验，以认知为主要终点，分析药物减缓或预防认知能力下降的潜力。

研究人员将144名突变携带者按3:1的比例分配接受药物或安慰剂治疗，其中52名分配到gantenerumab治疗组、52名分配到solanezumab治疗组、40名分配到合并安慰剂组（gantenerumab+安慰剂为21名，solanezumab+安慰剂为19名）。

与对照组相比，两种药物均未显示出对认知测量的有益影响。Solanezumab治疗组在某些指标上表现出更大的认知下降，在下游生物标记物上没有表现出益处。Gantenerumab显著减少淀粉样斑块、脑脊液总tau和磷酸化tau181，并减弱神经丝轻链的增加。Gantenerumab组19.2%（11例中有3例轻度症状）、安慰剂组2.5%和solanezumab组0%的患者出现淀粉样蛋白相关的影像学异常水肿。Gantenerumab和solanezumab不能减缓有症状DIAD患者的认知能力下降。无症状组没有认知能力下降；有症状的参与者在达到目标剂量之前已经下降。

这些结果为未来的研究设计提出了关键问题。早期积极减少淀粉样斑块会对下游AD过程产生更大的影响吗？继续清除淀粉样斑块是否会带来临床益处，尤其是在接近预期发病年龄的认知正常突变携带者中？逆转淀粉样病变、可溶性tau和神经退行性变标记物，是否是减缓或延迟临床发病和进展的有效策略？

DIAN-TU-001是DIAD的第一个全球治疗试验，也是第一个测试淀粉样蛋白靶向药物的AD预防试验。DIAN-TU-001研究结果为无症状人群需要更好、更敏感的认知测量，以及在更长时间内使用更高剂量以最大化靶点参与提供了重要的见解。尽管未观察到认知或临床益处，但gantenerumab治疗参与者下游生物标记物的改善，表明可能通过降低淀粉样蛋白来预防或减缓AD生物学进展，尤其是在疾病早期。

参考文献：Salloway S , Farlow M, McDade E, et al. A trial of gantenerumab or solanezumab in dominantly inherited Alzheimer’s disease[J]. Nature Medicine,2021,27:1187-1196.