在过去十年中，基因组测序描绘了数千种肿瘤的遗传图谱，并巩固了癌症作为一种高度异质性疾病的概念。这些研究的证据表明，数千个基因在癌症中发生了改变，呈现出高度的复杂性，很难转化为分子或临床理解。例如，头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）是全球第六大最常见的恶性肿瘤，尽管有大量数据详细说明了该肿瘤的基因改变，但很少有针对性的治疗方法可用。因此，HNSCC提供了一个应用网络生物学方法识别新治疗靶点并进一步了解现有靶点的机会。

网络生物学方法已成功应用于弥合基因改变和临床结局之间的差距；然而，这些方法严重依赖于现有的分子相互作用公共数据库。随着人们越来越认识到分子间的相互作用在细胞环境中可能会有很大的差异，在癌症环境中生成网络是解释和预测癌症生物学及其临床结局的关键方法。

为了表征HNSCC的蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction, PPI）图谱，美国加州大学Nevan J. Krogan等研究人员根据HNSCC的癌症基因组图谱分析确定的改变的分子路径选择蛋白质。根据具有复发性点突变的基因或先前发表的与HNSCC相关的基因，添加了额外的蛋白质。PIK3CA（编码磷酸肌醇3-激酶α催化亚基的基因）是HNSCC中最常见的突变癌基因，尽管对一些典型突变进行了深入研究，但仍有许多非经典突变不太为人所知。研究人员在三个细胞系中对31个在HNSCC中频繁改变的基因以及16个PIK3CA突变进行了亲和纯化质谱（affinity purification–mass spectrometry, AP-MS）分析。其中两个为HNSCC细胞系，具有代表HNSCC患者的RNA图谱，一个为食管非肿瘤细胞系。

该网络分析揭示了771种来自癌症和非癌症细胞状态的相互作用，包括野生型和突变型蛋白质异构体。研究发现84%的相互作用以前没有在公共数据库中报道过，这为与癌症相关的新相互作用提供了丰富的资源。

数据显示，成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor, FGFR）酪氨酸激酶3与鸟嘌呤核苷酸交换因子Daple之间存在一种先前未知的关联，从而激活Gαi和PAK1/2，促进癌细胞迁移。FGFR抑制剂可有效抑制该信号通路和细胞迁移。

此外，对16个PIK3CA突变的AP-MS分析显示PPI存在差异。PIK3CA螺旋结构域突变体在HNSCC中最常见，优先与HER3受体酪氨酸激酶相互作用。对小鼠中等基因异种移植物的分析表明，PIK3CA突变体相互作用特异性可决定对HER3抑制剂的体内反应，PIK3CA螺旋结构域突变对CDX3379治疗HER3抑制剂具有敏感性，H1047R激酶结构域突变则产生耐药性。

研究概述了一个通过多维PPI图谱阐明肿瘤遗传复杂性的框架。该框架用于增强我们对HNSCC和乳腺癌的理解。这些研究还表明，还有一个庞大的PPI网络有待发现。这种相互作用，特别是与分层模型中的数据类型相结合时，可以揭示癌症发病的新机制，指导治疗靶点的选择，并告知肿瘤中哪些点突变最有可能对治疗产生反应。研究人员预计该框架的应用将有助于将基因改变转化为对许多疾病的基础生物学的分子和临床理解。

参考文献：Swaney DL, Ramms DJ, WANG Zhi-yong, et al. A protein network map of head and neck cancer reveals PIK3CA mutant drug sensitivity[J]. Science,2021,374: eabf2911.