癌症的发展与针对具有内在无序区域（intrinsically disordered regions, IDRs）的蛋白质的遗传异常密切相关。各种蛋白质（包括转录因子、染色质调节剂和RNA结合蛋白）中的IDR通过液-液相分离（liquid-liquid phase separation, LLPS）形成凝聚物，影响从细胞器形成和刺激耐受到基因转录的无数生物过程。

在人血液系统恶性肿瘤中，核孔蛋白（NUP98或NUP214）的反复染色体易位产生异常嵌合体，该嵌合体始终保留核孔蛋白IDR——苯丙氨酸和甘氨酸残基的串联分散重复序列。然而，非结构化的IDR如何促进肿瘤发生尚不清楚。在此，美国北卡罗莱纳大学的Jeong Hyun Ahn等研究表明，NUP98-HOXA9（一种在白血病中反复检测到的含同源结构域的转录因子嵌合体）中包含的IDR对于建立嵌合体的液-液相分离点和诱导白血病转化至关重要。

值得注意的是，NUP98-HOXA9的LLPS不仅促进嵌合体转录因子的染色质占有率，而且也是形成广泛的“超级增强子”样结合模式所必需的，这种模式通常见于白血病基因，从而增强转录激活。人工HOX嵌合体是通过将NUP98的苯丙氨酸和甘氨酸重复序列替换为形成FUS蛋白IDR的不相关LLPS，对嵌合体的全基因组结合和靶基因激活具有类似的增强作用。深度测序的Hi-C显示相分离的NUP98-HOXA9诱导富含原癌基因的CTCF非依赖性染色质循环。

该研究发现NUP98–HOXA9中含有的LLPS活性IDR对白血病的发生和致癌基因表达程序的激活至关重要。这些效应由IDR的能力介导：1）增强转录因子与基因组靶点的结合；2）促进增强子和癌基因启动子之间的长距离循环。

总之，本报告描述了一个致癌突变的原理性证据，其中癌症通过相分离获得突变以建立致癌转录因子凝聚物，这同时增强了其基因组靶向性，并在肿瘤转化过程中诱导异常三维染色质重组。由于LLPS活性分子经常与疾病有关，这种机制可能被推广到许多恶性和病理环境中。

参考文献：Ahn JH, Davis ES, Daugird TA, et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development[J]. Nature,2021,595:591-595.