通过下一代测序的种系基因检测可以识别与癌症风险显著升高相关的癌症易感基因（cancer-susceptibility genes, CSGs）中的致病性变体。测序和表观遗传学技术也是用于多肿瘤早期筛查（multi-cancer early detection, MCED）的液体活检的基础。

癌症是美国第二大死亡原因，目前大多数导致死亡的癌症没有推荐的筛查方法。癌症筛查现在主要依赖于非分子技术，如巴氏涂片、乳房X光检查、结肠镜检查、吸烟人群的低剂量计算机断层扫描和蛋白质生物标记物，如前列腺特异性抗原(prostate specific antigen, PSA)。大多数癌症缺乏有效的筛查模式，这就提出了一个问题，即新的分子技术是否可以加强癌症风险分层和筛查，以及在医疗实践中验证和实施这些技术需要多少证据支持。

通过下一代测序的种系基因检测可以识别与癌症风险显著升高相关的癌症易感基因（cancer-susceptibility genes, CSGs）中的致病性变体。测序和表观遗传学技术也是用于多肿瘤早期筛查（multi-cancer early detection, MCED）的液体活检的基础。CSG和MCED检测同时评估了数千个分子靶点，可以识别与多种组织类型癌症相关的遗传变异或表观遗传标记（图1，见P52）。

种系基因检测

多达10%的癌症与单基因癌症综合征相关。在家族史提示显性遗传的情况下，数十年来一直建议对某些CSG中携带致病性变体的家族成员进行基因检测和加强监测，并且可以采取挽救生命的干预措施。CSG的多基因测序在高危家庭中越来越流行，并被提议用于所有癌症患者，甚至用于普通人群筛查。医疗和面向消费者的实验室目前通过30～61个CSGs促进人群筛查。根据评估的CSG数量，在要求主动筛查的不同人群中进行测序，发现1.5%～7.7%的人携带CSGs的致病性或可能致病性变体。然而，关于大规模人群筛查广泛的CSG是否谨慎存在相当大的争议。有些人主张将CSG筛查集中于单一疾病，如乳腺癌或卵巢癌，而其他人则主张评估更广泛的CSG。

MCED液体活检

MCED利用下一代遗传学和表观遗传学技术，一次筛查多种癌症。大多数平台基于蛋白质生物标记物、RNA、细胞外囊泡或循环肿瘤DNA（包括其表观遗传标记）的检测，这些标记物通过囊泡内短核小体相关片段和长片段的主动分泌流入血液或尿液，以及通过癌细胞凋亡。DNA CpG岛上的甲基化模式用于识别早期癌症：编码肿瘤抑制因子的基因的超甲基化是早期癌症发生的标志，而甲基化DNA的结构似乎是临床研究中癌症检测的灵敏手段。

MCED检测旨在补充而不是取代单一癌症筛查检测，它们在总体灵敏性和阳性预测值方面可能优于单一癌症筛查。临床研究试验中的两项MCED检测产生了19%（DNA/蛋白质检测）和52%（基于甲基化的检测）的癌症阳性预测值，但MCED的临床应用还不明确。主要是由于组织来源不确定、检测频率及如何跟踪阳性检测结果、这类检测是否会降低癌症死亡率，以及可能导致的过度诊断和过度治疗。

验证筛查的临床效用

癌症筛查的分子策略，如CSG和MCED检测很有吸引力，因为它们提供了一个单一的检测方法，可以识别出患有多种癌症风险或已经患有多种癌症的人群。然而，这些方法的临床应用是一个挑战。例如，在CSG筛查中，如果临床医生得知没有癌症家族史的健康患者携带罕见的低外显致病性CHEK2变体（编码检查点激酶），那么就没有什么证据可以为干预或监测提供建议。类似地，如果一名临床医生的患者在特定来源组织的MCED检测中结果为阳性，但其靶向癌症检查结果为阴性，那么他将面临下一步的不确定性。

许多人坚持认为，评估CSG和MCED等多种癌症筛查技术的临床有效性，唯一可接受的证据来自于具有死亡率终点的随机对照试验。但筛查CSG或MCED的随机对照试验需要大量登记，费用极高，可能需要几十年才能完成，特别是考虑到要纳入罕见变异和罕见肿瘤以细分结果。

即使新的评估和监管批准模式被纳入到寻找有效的新型癌症分子诊断方法中，重要的临床实践问题仍然存在。这些筛查检测是只针对专家，还是应该在初级保健中更广泛地使用？无论医学界是否准备好，新的分子筛查技术正在发展、改进和推广。

参考文献：Raoof S, Kennedy CJ, Wallach DA, et al. Molecular cancer screening: in search of evidence[J]. Nature Medicine,2021,27: 1136-1144.