近年来，随机试验表明新的药物可以提供额外保护。提高对这些新药物的认识和提供证据支持有助于它们更广泛应用于临床，从而最大限度地降低患者的卒中风险。
在过去20年中，预防动脉粥样硬化血栓形成引起的缺血性卒中主要有三类方法：抗血栓治疗、降压药治疗和使用他汀类药物降低低密度脂蛋白（low-density lipoprotein, LDL）胆固醇。然而，近年来，随机试验表明新的药物可以提供额外保护。提高对这些新药物的认识和提供证据支持有助于它们更广泛应用于临床，从而最大限度地降低患者的卒中风险。
使用额外药物降低LDL胆固醇
胆固醇吸收抑制剂（如依折麦布）和前蛋白转化酶枯草杆菌素/kexin 9（PCSK-9）抑制剂（alirocumab和evolocumab）已被充分证明能显著降低胆固醇水平，其在减少卒中方面的功效已在临床试验中得到证实。对6项随机临床试验（n=21 205）进行的荟萃分析表明，与相同剂量他汀类药相比，依折麦布添加到他汀类药中可以降低非致命性卒中风险。对39项随机临床试验（n=60 328）进行的荟萃分析显示，PCSK-9抑制剂（alirocumab或evolocumab）添加到最大耐受他汀类药物，与缺血性卒中的减少相关。
这些临床试验的证据开启了许多脂质学家所谓的“后他汀时代”，他汀类药物不再是唯一耐受性良好的降胆固醇和预防卒中的药物。目前已有其他有效药物，可作为他汀类药物不耐受患者的主要降脂治疗，必要时可作为他汀类药物耐受患者的增效剂。
二十碳五烯酸类药物
增加二十碳五烯酸（3种主要ω-3脂肪酸中的1种）水平的药物，以不受烟酸相关不良影响的方式大幅降低血清甘油三酯水平，并对细胞膜稳定和脂质氧化有益。在一项随机临床试验中，8 179名患有心血管疾病或糖尿病及其他血管危险因素的患者被纳入研究，这些患者尽管使用了他汀类药物，但甘油三酯水平仍升高，每天服用4 g icosapent ethyl的患者的卒中风险显著低于服用安慰剂的患者。虽然icosapent ethyl和安慰剂组的大出血和出血性卒中风险无显著差异，但icosapent ethyl组需要住院治疗的心律失常更为常见（分别为4.6%和3.8%）。
另一项试验结果显示，每天1.8 g高纯度二十碳五烯酸（n=485）与不使用二十碳五烯酸（n=457）相比，降低了日本患者的卒中复发风险，这些患者都接受低剂量的他汀类药物治疗，并且有卒中和高胆固醇史。相反，在一项随机试验中（n=13 078名心血管高风险患者），二十碳五烯酸与其他ω-3脂肪酸（包括二十二碳六烯酸）结合对减少卒中没有影响。二十二碳六烯酸增加LDL胆固醇浓度，可能抵消了二十碳五烯酸对卒中的保护作用。
胰岛素增敏剂
吡格列酮（pioglitazone）是一种噻唑烷二酮类药物，可增加靶组织中的胰岛素敏感性。对3项随机临床试验（n=4 980）的荟萃分析表明，与安慰剂相比，吡格列酮与缺血性卒中、胰岛素抵抗、糖尿病前期和糖尿病患者的复发性卒中风险降低相关。在既往无卒中的患者中，未观察到吡格列酮与偶发卒中的显著相关性。随机临床试验还表明，通过排除有心力衰竭病史的患者，使用吡格列酮剂量减少的安全算法，并向吡格列酮中添加钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂或杜拉鲁肽，可以降低甚至消除心力衰竭和体重增加的潜在风险。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-likepeptide-1receptor agonists, GLP-1 RAs）通过刺激胰岛细胞和减少胰高血糖素分泌来增加胰岛素的合成。对心血管高危的2型糖尿病患者进行的7项随机临床试验（n=56 004）的荟萃分析发现，GLP-1 RAs与卒中发生率降低相关。使用7种评估药物中的6种，即阿必鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、杜拉鲁肽、皮下塞马鲁肽和口服塞马鲁肽，在减少卒中方面观察到了相同的益处。相比之下，利西拉来没有显示出效果，可能与随访时间缩短、联合他汀类药物治疗的使用增加有关，这些数据表明，GLP-1 RAs的优势有助于降低心血管风险升高的2型糖尿病患者的卒中风险。
叶酸
在未强制补充叶酸的国家，针对13项随机临床试验（n=65 812）的荟萃分析表明，补充叶酸与减少卒中相关，主要是在只补充叶酸或叶酸与微量维生素B12联用的患者中观察到益处。而在强制补充叶酸的国家，叶酸对冠状动脉疾病的预防没有益处，对卒中的预防也没有益处。
总之，尽管抗血栓药物、降压药物和他汀类药物降低LDL胆固醇构成了卒中预防的基石，但随机试验的新证据表明，6种额外药物可进一步降低动脉粥样硬化性卒中（表1）。需要有更多的随机临床试验数据，以支持医生选择使用这些药物，制定综合的治疗方案，实现最佳的卒中预防。
参考文献：Lee M, Ovbiagele B, Saver JL. Intensive medical management to prevent large and small artery atherothrombotic stroke[J]. Journal of the American Medical Association,2021,326:217-218.