亨廷顿氏病（Huntington＇s disease）由亨廷顿基因HTT中的CAG三核苷酸重复扩增引起，导致亨廷顿蛋白突变，是一种常染色体显性遗传导致基底节及大脑皮质变性引起的神经退行性疾病，患者一般在中年发病，病情进行性恶化。目前对亨廷顿氏病的治疗仅限于症状的控制，因为还没有证据表明有治疗可以阻止发病或延缓病情进展。

IONIS-HTTRx（以下称为HTTRx）是一种反义寡核苷酸，旨在抑制HTT信使RNA，从而使突变亨廷顿蛋白的浓度降低。鉴于亨廷顿舞蹈病的单基因性，Sarah J. Tabrizi等试图通过HTTRx抑制HTT的表达，从而直接针对疾病的发病机制。Sarah J. Tabrizi等人进行了一项随机、双盲、多剂量递增的1-2a期试验，研究对象为患有早期亨廷顿舞蹈病的成年人，结果观察到亨廷顿突变蛋白浓度呈剂量依赖性下降。该研究成果发表于《新英格兰医学杂志》。

研究共纳入46名参与试验的患者，患者以3：1的比例随机分配接受HTTRx或安慰剂，每4周一次鞘内注射，共给药4次。34人被随机分配接受HTTRx治疗(递增剂量为10至120毫克)，12人被随机分配接受安慰剂治疗。每个病人都接受了四种剂量，并完成试验。报告1级或2级不良事件的患者为98%，接受HTTRx治疗的患者中无严重不良事件发生。HTTRx治疗导致脑脊液中突变亨廷顿蛋白浓度呈剂量依赖性降低，与基线相比的平均百分比变化，安慰剂组为10%，HTTRx10mg、30mg、60mg、90mg和120mg剂量组分别为-20%、-25%、-28%、-42%和-38%。
试验结果表明：亨廷顿突变蛋白浓度在HTTRx治疗下呈剂量依赖性下降，证实了降低HTT浓度可作为潜在的疾病治疗策略。为采取基因治疗（gene therapy）策略治疗亨廷顿病提供了方向。（编译：贾盛崧）

参考文献：New England Journal of Medicine 2019;380:2307-2316