如何让免疫检查点抑制剂治疗效果最大化，毒副作用最小化，并在更多癌症类型中得到应用？不少研究正在试图克服这些问题。下面就对相关进展进行分析盘点。

2013年，《科学》（Science)杂志将免疫治疗评为治疗突破元年，2018年诺贝尔生理学或医学奖被授予了MD安德森癌症中心的James Allison博士和日本京都大学的Tasuku Honjo博士，这两位科学家阐明了两种不同的免疫检查点途径，即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)通路和程序性死亡受体-1 (programmed death receptor-1,PD-1)通路，这些免疫检查点通路最初是用来阻止T细胞攻击健康组织的，但肿瘤可以利用这种策略“关闭”T细胞，使CD8+T细胞停止工作，抑制它们的杀手本能，防止它们破坏癌细胞。

他们的工作促进了免疫检查点抑制剂的开发，包括抗PD -1单克隆抗体Keytruda (pembrolizumab) 和Opdivo (nivolumab)。它们都与T细胞上的PD-1结合，并阻止其与癌细胞上的程序性细胞死亡配体(PD-L1)结合，从而使癌细胞受到免疫攻击。其他检查点抑制剂，如atezolizumab，通过靶向PD-L1对癌细胞达到同样的效果。包括ipilimumab在内的CTLA-4抗体也是以类似的方式发挥作用。这些免疫检查点抑制剂，以及其他几种，现在均已被美国食品药品管理局(FDA)批准上市，在我国也有这类药物上市。

尽管检查点抑制剂具有巨大潜力，但目前仅对某些类型的癌症患者有效，比如黑色素瘤、肺癌、肾癌和膀胱癌，以及具有高突变负荷、微卫星高度不稳定型的癌症。即使在这些肿瘤类型中，也不是所有的患者都对检查点抑制剂有反应。

如何让这些药物治疗效果最大化，毒副作用最小化，并在更多癌症类型中得到应用？不少研究正在试图克服这些问题。下面就对相关进展进行分析盘点。

一、通过生物标志物预测

目前正在进行近2000项临床试验，这些试验包括单独使用检查点抑制剂或以各种组合方式使用检查点抑制剂。

为了提高免疫疗法的疗效，许多试验正在联合针对CTLA -4和PD -1/PD-L1的检查点抑制剂。虽然联合治疗往往比单一治疗更有效，但确实存在更大的不良事件风险。因此，需要可靠的生物标志物来指导患者选择单一治疗还是联合治疗。

MD安德森癌症中心的医学博士Padmanee Sharma正在领导一项新的临床生物标志物研究，评估肿瘤中CD8+T细胞浸润作为预测患者对检查点抑制剂反应的生物标志物。

这项研究的前提是，高CD8+T浸润的“热”肿瘤会对nivolumab等PD-1抑制剂产生反应，而低水平CD8+T细胞的“冷”肿瘤可能需要再加上CTLA-4抑制剂的推动来驱动T细胞进入肿瘤。因此，根据患者肿瘤的CD8+T细胞负荷是高还是低，受试者将分别接受nivolumab单药治疗或nivolumab和ipilimumab联合治疗。

目前FDA正在评估的另一个生物标志物是肿瘤突变负担(tumor mutation burden, TMB)。纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学博士Matthew Hellmann和他的同事在几年前证明TMB高的非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用Keytruda(pembrolizumab)单抗治疗时表现良好。他说，从那时起，在大多数癌症中都发现了高TMB与检查点抑制剂反应之间的正相关关系。

这种情况的一个绝佳例子是，在错配修复基因缺陷引起的遗传性疾病患者中，也容易发生微卫星高度不稳定型（MSI-H）癌症。2017年，Keytruda获得FDA批准用于MSI-H癌症，而不论肿瘤的来源，这是FDA首次基于生物标志物而非单一肿瘤适应证来批准一款药物。

然而，没有一种生物标志物是完美的。例如，4种不同的检测PD-L1高表达的免疫组化检测方法已经获得FDA批准，用于包括NSCLC在内的某些癌症，但PD-L1表达并不总能准确预测哪些患者会或不会对检查点抑制做出反应。

我们需要更多的生物标记物，从不同的角度来预测疗效。

二、肠道微生物检查

最近的几项研究表明，肠道微生物的多样性和组成是影响检查点抑制剂反应的另一个因素。

MD安德森癌症中心和其他中心合作，将开展1期临床试验以探索这种因素。参与研究的转移性黑色素瘤患者将随机接受三种治疗之一：含有来自PD-1抗体应答者粪便微生物群的口服药片；含有模仿这些微生物混合物的口服药片；或安慰剂。

匹兹堡大学的研究人员正在进行另一项II期试验，研究长期抗PD-1应答者的粪便菌群移植能否提高PD-1抑制剂对PD-1耐药黑色素瘤患者的疗效。该研究的目的也是为了确定，哪种特定的微生物群可以调节患者对免疫检查点抑制剂药物的反应。

三、打破天花板

对检查点抑制剂的应答需要T细胞处于肿瘤微环境中。而许多肿瘤都能够逃避T细胞浸润，这是限制检查点抑制剂疗效的一个天花板。

一种阻止T细胞进入肿瘤微环境的分子标记是转化生长因子β（TGF-β）。为了克服这一障碍，美国国家癌症研究所的科学家们一直在测试一种名为M7824的双功能融合蛋白，它将PD-L1抗体与清除TGF-β的“陷阱”融合在了一起。

M7824已经在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中进行临床1、2期试验。转移性去势抵抗性前列腺癌是一种“冷”肿瘤，没有太多潜在的免疫反应。新试验设计加快了对4种不同实验药物的评价，它们分别针对5种不同免疫靶点。研究人员试图一次击中多个免疫目标，打破肿瘤对免疫系统的抵抗力。

另一个创新的方法是用CD40抗体激活免疫系统，使肿瘤对检查点抑制剂变得敏感。宾夕法尼亚医学院的研究数据显示，CD40就像一个开关，可以将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，从而使它们对药物产生足够的免疫反应。而CD40抗体就是一种激动剂，把开关打开。

宾夕法尼亚大学团队正与Parker研究所合作进行1b期和2期临床试验，研究抗CD40抗体能否提高检查点抑制剂对胰腺癌患者的疗效，这些患者通常对免疫治疗没有反应。患者将随机接受抗CD40抗体、nivolumab，或同时接受抗CD40抗体和nivolumab。

抗CD40抗体与nivolumab的结合也在一项临床试验中进行测试，该试验涉及检查点抑制剂不起作用的转移性黑色素瘤和肺癌患者。研究人员希望，在这些最难治的癌症中，加入CD40抗体能够让免疫疗法起效。

四、更早更安全

在癌症早期就使用免疫疗法也是科学家正在探索的目标之一。在疾病早期，肿瘤对免疫系统的防御能力可能还不成熟，对药物的反应就可能更好。

约翰霍普金斯大学医学院的Topalian和其他人也在探索检查点抑制剂在各种癌症手术前而不是手术后新辅助治疗中的应用。她们团队最近发表了一项试点研究的结果，这是第一份关于术前使用nivolumab治疗未经治早期NSCLC患者的报告。

研究人员还致力于更好地了解免疫治疗的不良炎症反应，即免疫治疗相关的不良事件(irAEs)。任何器官都可能受到影响，但皮肤、胃肠道、内分泌腺和肝脏最常见。

根据临床实践指南，大多数irAEs可以通过剂量调整、停止治疗或使用类固醇来减轻。然而，罕见的和不可逆的情况也会发生，如1型糖尿病。

五、检查点抑制剂+溶瘤病毒

随着越来越多的临床证据显示溶瘤病毒和检查点抑制剂的结合具有强大的力量，越来越多的制药公司正争先恐后地参与进来。

安进公司的Imlygic (talimogene laherparepvec；T-Vec)被誉为第一个在美国和欧洲获得批准的癌症基因疗法。这种溶瘤病毒作为药物治疗晚期黑色素瘤，越来越多的临床证据表明，Imlygic可以增强免疫检查点抑制剂治疗癌症的反应。随着默克公司的Keytruda (pembrolizumab)和百时美施贵宝(BMS)的Yervoy (ipilimumab)与Imlyge(以及其他溶瘤疱疹病毒、腺病毒、细小病毒和呼肠孤病毒)的结合在临床引发的兴奋，业界正在不约而同地获取最有前景的病毒资产。制药巨头纷纷收购病毒生产技术公司。

(一)好事成双

将溶瘤病毒(如Imlygic，2015年被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤)与检查点抑制剂结合起来的理由是令人信服的。溶瘤病毒经过挑选或设计可以对癌细胞发起多重攻击：它们进入肿瘤后，选择性地裂解受感染的细胞，并扩散到邻近的细胞，释放包括肿瘤抗原在内的局部炎症信号。这种攻击会启动免疫监视，触发适应性和先天性免疫反应。

与此同时，检查点抑制剂会使癌细胞的伪装机制失效。但是许多肿瘤仍然对免疫杀伤有抵抗力；事实上，PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，只对少数“热”肿瘤有效，而对“冷”肿瘤作用不大；溶瘤病毒被认为是一种激活局部免疫反应的方法，以“加热”肿瘤。

来自小型临床试验的疗效数据已经显示出Imlygic和Keytruda组合的效力，在某些情况下，它们的反应率提高了一倍。

Imlygic是单纯疱疹病毒1型(HSV-1)的一种减毒衍生物，具有复制能力。与野生型HSV-1相比，Imlygic缺失ICP34.5(神经毒力基因)和ICP47(免疫逃逸基因)片段，胸苷激酶基因不完整，对于抗病毒药物阿昔洛韦的敏感性更强。

(二)微妙平衡

正在开发中的溶瘤病毒的数量和多样性反映了该方法的前景。人类的免疫系统已经进化到可以攻击病毒，而不是让它们潜入体内，增强抗癌治疗的敏感性。因此，溶瘤病毒的设计必须在逃避和刺激免疫系统(抗病毒和抗肿瘤免疫)之间取得微妙的平衡。

病毒在大小、结构、进入宿主细胞的方式、复制速度和位置、免疫原性、以及如何与先天免疫系统(尤其是自然杀伤细胞)和适应性免疫机制相互作用等方面也存在天然差异。“这些病毒有不同的组织和癌细胞趋向性，它们以不同的方式激活免疫系统，”纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学肿瘤学家德米特里•扎玛林(Dmitriy Zamarin)解释说。

Replimune公司的RP1是一种工程HSV菌株，这是一种具有自然溶解细胞能力的包膜双链DNA病毒，有大量数据支持这种病毒的使用，其感染通常是自限性的。他们还添加了一种融合蛋白，以增强直接杀死肿瘤的能力。随着感染扩散，病毒与toll样受体和cGAS/STING(干扰素基因的刺激因子)结合，产生干扰素-γ等免疫刺激蛋白。

RP1肿瘤腔内注射的临床试验目前正在英国开展，处于1/2期，招募了150名患者治疗一系列实体肿瘤，包括与Opdivo联合使用。美国食品和药物管理局(FDA)最近接受了该公司的新药申请。

日本滋贺县的Takara Bio和东京大冢的Canerpaturev公司也使用HSV病毒，其经过修饰丧失了病毒基因UL43，Ul49.5，UL55，UL56和LAT的表达。这种药物在美国与Opdivo联合进行了黑色素瘤临床2期试验。该病毒也处于与Yervoy联合的第2阶段试验中；2018年10月，在德国慕尼黑举行的欧洲肿瘤学会大会上公布了研究结果：在27例患者的疗效分析数据集中，联合用药的1年生存率为45.7%，中位生存时间为318天。

(三)通用病毒

Replimune公司的愿景是创造一种用于抗PD -1或抗PD - L1治疗的通用溶瘤病毒。Replimune还在与Regeneron合作，将Libtayo与RP1结合，预计将对240位皮肤鳞状细胞癌(CSCC)患者进行2期临床试验。这项研究将与Libtayo单药治疗进行比较。

最终可能需要一系列的病毒类型，每一种都有其最适合的癌症应用。“如果有人告诉你他们有理想的或最好的溶瘤病毒，那他们就是在说谎，”扎玛林断言，“认为一种病毒可以攻击所有东西的想法是幼稚的。”

(四)直接给药vs系统给药

肿瘤内给药可以克服血液中病毒稀释和中和的挑战，但它也限制了溶瘤病毒只能给药至浅表或容易识别和接近的肿瘤，如皮肤病变、头颈部癌症或局部进展期乳腺或肝脏肿瘤。有证据表明，肿瘤内溶瘤病毒可以引发系统性免疫反应，并级联至远端未经注射的肿瘤，即所谓的“远端效应”。但这种影响的强度和程度仍不清楚。

系统给药的溶瘤病毒需要能够在血液中存活足够长的时间，以到达并杀死其目标癌细胞。PsiOxus Therapeutics公司的enadenotucirev是一种嵌合的Ad11/Ad3 B组腺病毒，经过设计以后在癌细胞中选择性复制。腺病毒是一种纯粹的病毒，一旦进入肿瘤细胞就会引发普通感冒和呼吸道疾病，它们是高效的复制因子，但由于它们在免疫系统中很常见，许多病毒在进入肿瘤细胞之前就会被适应性免疫机制捕获到血液中。

临床前证据表明，与其他腺病毒相比，B组腺病毒在人的全血中是稳定的，中和抗体的水平较低。在此基础上，利用随机产生的嵌合腺病毒库的定向进化来选择一种有效而癌症强选择性的毒株，这种毒株即使在全身给药之后，也能比瘤内溶瘤病毒到达更大范围的肿瘤(包括较小的非表面病变)。临床前和早期临床证据表明，该病毒可到达原发肿瘤内复制，并具有良好的耐受性。Enadenotucirev目前正在与Opdivo一起进行1期上皮性肿瘤试验。

对于给药方法的选择，就像溶瘤病毒设计的许多其他方面一样仍需要达到平衡。在这种情况下，是想让原发部位直接充满大量病毒，还是将少量病毒转移到更多的远处肿瘤部位？肿瘤内给药可以确保溶瘤病毒到达肿瘤部位，降低脱靶风险，降低免疫系统损耗。然而，这种方法不足以在所有的癌变部位，特别是深部的内脏病变中激发全身的抗癌免疫反应。全身给药意味着病毒较少到达任何一个单独的位点，但覆盖更广，可能增加有效的免疫反应。位于法国的Transgene公司董事长兼首席执行官菲利普•阿奇纳德表示：“使用(静脉注射)可能意味着更少的病毒进入任何单个肿瘤。但是，如果病毒是有效的且有选择性，那么就无关紧要了。”

静脉和瘤内给药的选择取决于肿瘤本身。比如脑肿瘤，特别是胶质母细胞瘤，是非转移性肿瘤，所以它们的理想治疗是直接注射，这就是DNAtrix公司与默克公司合作的目的。DNX-2401 (tasadenoturev)是一种改良的、有条件复制的腺病毒。DNX-2401基因增强以后可以更有效地进入肿瘤细胞，并在其中更有效、更有选择性地进行复制。整合素在肿瘤细胞上比柯萨奇受体更广泛，因此增加与整合素结合的能力使病毒更有可能进入细胞。这些增强令即使较低的剂量也有效。复发性胶质母细胞瘤2期联合试验的中期数据表明，DNX-2401与Keytruda联合方案耐受性良好。

牛痘是一种大型的包膜病毒，在疫苗中有长期的安全记录，在其整个生命周期中已经进化出各种病毒形式。其中一种被称为细胞外包膜病毒(EEV)，它被一层额外的宿主来源的膜所包围，这有助于它逃避免疫系统。在临床前的工作中已经证明，EEV形式可以增强病毒的传播、减少抗体的中和。牛痘也会在细胞质中复制，而不是像腺病毒那样在细胞核中复制，这可能会降低基因组整合和插入突变的风险。

Archinard和他的转基因公司采取了不同的策略。他们认为牛痘病毒比腺病毒有优势，并且正在开发静脉注射的、基于疫苗的Pexa-Vec (pexastimogene devacirepvec)。该候选药物的目的是直接裂解肿瘤细胞，破坏肿瘤血管系统，刺激抗癌免疫反应。像Imlygic一样，它与GM-CSF一起增强免疫反应，但也缺失胸苷激酶。

执行副总裁兼研发副总裁Eric Quemeneur表示，目前Pexa-Vec的生产流程已经优化，以最大限度地提高EEV的含量。Pexa-Vec作为肝癌一线治疗的一项小规模2期试验显示，总体生存率随剂量的增加而提高。

(五)武装溶瘤病毒

像HSV、腺病毒和牛痘这样的DNA病毒通常足够大，可以携带更多基因负载。因此，除了增强它们的复制能力和靶向性外，还需要对它们进行编程，使它们能够递送其他抗癌药物，包括检查点抑制剂本身以及其他免疫调节剂或化疗有效荷载。理想是多模式、高针对性的癌症集束“炸弹”，其毒性可能比多种独立疗法更低，给药更方便，或许还有更高的成本效益。

Replimune正试图将一个抗CTLA-4有效荷载编程到其Immulytic平台。这是因为CTLA-4的活性是局部的：CTLA-4只在T细胞上表达，其配体仅限于肿瘤和淋巴结中的抗原递呈细胞。这种作用发生在免疫反应的早期，即T细胞开始增殖时；此外，CTLA-4抑制剂在其标准形式下毒性相当大，因此与肿瘤内溶瘤病毒结合可能比循环中的抗体耐受性更好。

相反，PD-1及其配体在全身范围内的免疫细胞(包括外周组织)中表达更为广泛。活动发生在免疫反应的后期，并且更持久。抗PD-1药物在其标准形式中通常也具有良好的耐受性。因此，将它们编码到溶瘤病毒中几乎没有什么优势，甚至可能有缺点，如剂量灵活性被限制。“你的身体需要抗PD-1抗体。而且毒性也不是很大。因此，将其编码在溶瘤病毒内是不合理的，“Replimune的科芬说。

转基因的下一代Invir.IO平台使用了牛痘病毒。TG6002是一种以肿瘤为靶点的牛痘病毒，它携带一种基因，可以将无毒的口服“前药”氟胞嘧啶转化为化疗药物5-氟尿嘧啶。它目前处于复发性胶质母细胞瘤和晚期胃肠道肿瘤的早期临床试验中，其中大多数是5-氟尿嘧啶敏感肿瘤。

同样，DNAtrix已经将其DNX-2440病毒与免疫刺激性肿瘤坏死因子受体OX40联合起来，并且最近开始在复发性胶质母细胞瘤中进行1期试验。同时他们还在开发表达CTLA-4的病毒。

根据病毒类型、疾病类型和传播途径的不同，需要采取不同的武装策略。但是，正如DNAtrix公司的Tufaro所指出的，就目前而言，这样的工作大多是机会主义的。他说：“没有人知道武装病毒是否会与普通病毒有很大不同。”

(六)避免篡改

一些专家认为对病毒的修改越少越好。Oncolytics首席执行官马特•科菲(Matt Coffey)表示，毕竟病毒经过多年的磨练，“就像一块瑞士手表”。他警告说：“如果你开始植入或删除基因，你可能会损害病毒的复制能力。”病毒，就像我们的免疫系统一样，是高度调谐的复杂系统。例如，对病毒进行的调整可能会干扰病毒进行免疫逃逸，从而削弱其抗癌效果。

因此，Oncolytics试图避免过多的修补，而是依赖于病毒的自然特性。总的来说，RNA病毒比DNA病毒更难操控。许多都太小，无法携带太多或任何额外的基因负载。但它们是高效的复制因子，擅长刺激免疫系统——例如，它们是非常有效的STING激动剂。

Oncolytics的Reolysin（pelareorep）是未经修饰的呼肠孤病毒的非致病性分离物，在临床前工作中显示可以上调肿瘤细胞PD-L1水平，并招募自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞。从理论上讲，这为抗PD - L1或抗PD -1检查点抑制剂的最佳发挥奠定了基础。静脉注射Reolysin并联合其他三种检查点抑制剂的1/2阶段试验正在或即将开始。

(七)认知鸿沟

病毒无处不在——在河流里，在死水和废水里，在我们所有人体内。人类感染大多是轻微的或亚临床形式的，影响肠道或上呼吸道。这是因为我们大多数人都有抗体，但是仍然会存在免疫逃逸，目前还不清楚机制。有研究表明，这些抗体连同细胞毒性T细胞和抗病毒反应中的其他免疫细胞，实际上可能帮助病毒成功感染肿瘤。

事实上，一些科学家正在挑战传统——即必须将溶瘤病毒的免疫反应降至最低，以增强对癌症的杀伤能力。在2018年3月的一篇综述中，加拿大达尔豪西大学(Dalhousie University)的沙什·古贾尔(Shashi Gujar)及其同事认为，溶瘤病毒诱导的抗病毒免疫反应本身就有内在的抗癌作用，甚至可能对建立抗肿瘤免疫至关重要。作者提出了可能发挥作用的机制，呼吁对抗病毒免疫反应进行“战略性管理”(而不是缓解)，以优化抗癌效果。

纪念斯隆·凯特琳(Memorial Sloan Kettering)的扎玛林(Zamarin)在动物研究的基础上，也提出了类似的假设：“预先存在的免疫系统可能会让情况变得更好，而不是抑制溶瘤病毒杀死肿瘤的效果。”简而言之，“我们不知道病毒是如何与免疫系统相互作用来消除肿瘤的”，他在Targovax公司研讨会上警告说。

我们也不完全了解免疫系统是如何与这些病毒相互作用并介导肿瘤监测的。溶瘤病毒研究正在帮助填补一些空白。为了确定病毒和现有免疫调节治疗的最佳组合，需要了解特定病毒的免疫耐受机制。这些可能因治疗区域和病毒类型而异。

这些知识差距有助于解释为什么默克公司要两面下注，在一系列溶瘤产品上测试Keytruda。Amgen、DNAtrix和Oncolytics公司的试验分别涵盖了HSV-1、腺病毒和呼肠孤病毒。默克公司最近收购了Viralytics，这又给它带来了一种基于RNA的溶瘤病毒。CVA21病毒是一种未经修饰的小核糖核酸病毒，靶标是细胞间粘附分子1 (ICAM-1)，这种分子在许多癌细胞表面高度表达。

CVA21病毒正在与检查点抑制剂联用进行三项临床试验，包括静脉和瘤内给药途径。初步数据显示，接受溶瘤病毒联合Keytruda治疗的晚期黑色素瘤患者的反应率高于单独使用Keytruda的患者。

(八) Prime-boost 剂量策略（初免与加强）

溶瘤病毒的剂量也需要计划和制定。加拿大的Turnstone Biologics公司正在使用 “prime-and-boost”策略，以优化其产品，该产品是从巴西的沙蝇中分离出的一种马拉巴病毒。该公司从世界各地筛选了超过200种病毒，确定了一种具有肿瘤选择性、强效和免疫原性的毒株，并对其进行工程改造，以进一步提高选择性、效力、安全性和可塑性。其中一项新添加物是一种名为黑色素瘤抗原3 (MAGEA3)的肿瘤相关抗原，这种抗原在许多实体肿瘤上都有高表达。尽管这种病毒以RNA为基础，但它仍有空间携带3~5 kb的有效荷载。

MG1-MAGEA3目前正与Keytruda一起在非小细胞肺癌(NSCLC)的1/2期试验中评估，并单独用于MAGEA3阳性实体瘤(例如乳腺癌、食管癌或NSCLC)患者。2017年10月，艾伯维购买了MG1- MAGEA3和基于同一MG1平台的其他两个候选产品的许可。

Prime-boost剂量策略包括首先用一种不可复制的腺病毒启动免疫系统，这种病毒含有与马拉巴病毒相同的MAGEA3抗原，来训练免疫系统识别相应抗原。两周后，使用马拉巴病毒，免疫反应大大增强。像Keytruda这样的抗PD -1检查点抑制剂则可以帮助T细胞大军，防止肿瘤微环境“升温”时T细胞耗竭。

该产品本质上是一种“二合一的方法”，同时结合了抗原特异性癌症疫苗和溶瘤病毒。“第一剂疫苗具有接种效果；第二次和随后的剂量会产生溶瘤效应，”研发总裁迈克•伯吉斯(Mike Burgess)表示。伯吉斯说，临床前数据表明，这种方法可能导致对肿瘤的持久记忆：经过马拉巴病毒治疗的小鼠在两年后被证明不可能再发生相同的肿瘤。

其他溶瘤病毒程序使用的剂量计划，如果没有明确的初始剂量和加强剂量，可能通过重复注射诱导类似的效果。例如，据扎玛林说，初始给药后通常会增加给药剂量，来增强免疫反应。

(九)下一件大事？

“检查点抑制剂现在陷入了僵局，”Turnstone的Burgess说，他之前是BMS的高级研发副总裁。他认为，需要一种更复杂的方法，而不是简单地结合检查点抑制剂。溶瘤病毒可能是肿瘤免疫学的下一波创新。

与过继T细胞疗法相比，溶瘤病毒的另一个优点是相对容易给药。Replimune的科菲说：“使用病毒疗法一点儿也不复杂。” 病人表面清洁后注射溶瘤病毒，大多数病人可以在几个小时后回家。有些人可能会出现轻微的流感样症状，但总的来说，溶瘤病毒“对于癌症治疗来说是相当良性的”，科菲说。它们的制造也比抗体简单。事实上，一些研发人员在选择病毒株时考虑到了可制造性：例如，Turnstone公司的马拉巴病毒从细胞中萌发，不需要细胞裂解就能获得病毒，制作过程简单方便。

转基因公司的阿奇纳德(Archinard)认为，至于用一系列其他癌症治疗方法来武装病毒，使之成为一种方便、划算的组合，“这是为了明天”。让我们拭目以待。

（作者：刘亚青）

参考文献：Journal of the American Medical Association 2019;321:131-133

Nature Biotechnology 2019;37:12-17