皮肤中，细胞的竞争促进组织的年轻，但同样的过程也会在此后导致皮肤老化。这一发现有助于解释皮肤是如何保持健康的，并揭示了潜在的抗衰老治疗目标。

达尔文把选择称为“一种普遍规律，导致所有有机生物的进化，即繁殖、变异，让最强壮的生存，让最弱小的死亡”。达尔文进化论的概念也适用于某些控制器官发育、组织维持和衰老的机制。就像不同的物种争夺有限的资源和空间一样，多细胞生物中的细胞也在争夺生态位，而不太合适的细胞会被淘汰，以保持组织和器官的“年轻”。最近研究者提供了“组织是如何保持青春的”洞见，以及“是什么机制驱动了皮肤等上皮器官的衰老过程”。

自然选择有利于组织的维持，这种程序可以延缓动物身体的衰老，以便其能够成功繁殖。在生育期结束之后，组织维持程序逐渐丧失了减轻干细胞及干细胞龛累积损伤的能力。这最终会导致组织功能和个体健康的丧失，而这正是衰老的特征。人类老龄化在现代工业化环境中普遍存在，在这种环境中，外界对生存的威胁可以忽略不计。最近，研究人员以小鼠的尾皮作为人类皮肤老化的模型进行了皮肤衰老相关研究。

哺乳动物的皮肤由两个部分组成:一个是上层的、多层分层的上皮细胞，称为表皮，另一个是更深层的、厚厚的结缔组织，称为真皮。一层薄薄的细胞外蛋白，称为基底膜，连接着这两个隔层。表皮细胞不断更新，由干细胞和位于表皮最深层的基底层的其他祖细胞分化而来。这些基底细胞通过高度特化的多蛋白结构——半桥粒，固定在基底膜上。

XVII型胶原蛋白是半桥粒的主要成分之一，它由COL17A1基因编码，因此也被称为COL17A1蛋白。这种胶原蛋白水平的降低是皮肤老化的一种标志。研究表明，小鼠尾部皮肤中半桥粒的数量随着年龄的增长而减少，这种减少与COL17A1的低水平有关。COL17A1的缺失破坏了其他半桥粒成分的稳定性，并最终阻止了这种结构的形成。研究人员进一步证明，在小鼠和人类表皮细胞培养中，COL17A1是半桥粒最不稳定的成分。COL17A1在几种压力下会迅速降解，包括紫外线照射引起的DNA损伤。

研究人员还追踪了小鼠基底层表皮细胞的命运。随着这些动物年龄的增长，表达高水平COL17A1的表皮干细胞会优先繁殖，而代价是牺牲了表达低水平COL17A1的干细胞，这使得表皮细胞高度克隆化(也就是说，它们来自高度一致的干细胞，差异较小)。这一发现与在老年人血液中观察到的结果一致——老年人的血细胞比年轻人的克隆化程度更高。

研究者使用了一种小鼠模型，在这个模型中，一小部分基底层表皮细胞中的COL17A1表达可以被关闭。少数表皮干细胞COL17A1的丢失引发了细胞对基底层空间的竞争。低COL17A1水平的、“不适合”的细胞并没有死亡，而是被挤出基底层，取而代之的是高表达COL17A1的“适合”细胞。基底表皮细胞中COL17A1表达的减少导致这些细胞从基底膜脱离，而大量高表达COL17A1的细胞开始竞争这个位置。

研究者发现，小鼠体内高水平的COL17A1通过刺激基底细胞在与基底膜平行的平面上分裂来促进干细胞的维持。这一机制解释了在衰老过程中，高表达COL17A1的细胞其克隆性为什么会越来越高。而COL17A1的缺失刺激基底层细胞在垂直于基底膜的平面上分裂——这种分裂会产生分化的表皮细胞，作为皮肤非基底层的表皮细胞。

然而，太多的这些垂直分裂最终会导致干细胞衰竭和其他与年龄有关的皮肤缺陷，如表皮变薄和脱色，因为失去了皮肤色素干细胞。当研究者通过基因修饰恢复COL17A1的表达时，这恢复了表皮干细胞在基底层的竞争能力，部分缓解了皮肤老化。

总之，这些结果表明COL17A1是表皮干细胞中一种DNA损伤和衰老的传感器。在年轻的皮肤中，有限数量的基底细胞的自发DNA损伤会促进COL17A1的降解，进而破坏半桥粒的形成，降低细胞对基底膜的粘附，并触发垂直方向的细胞分裂。其他未受损的、健康的、高表达COL17A1的基底细胞保持与基底膜平行方向的细胞分裂和水平扩展，从而有效地消除基底层不太合适的细胞，促进皮肤年轻。而表皮干细胞的长期损伤最终会使COL17A1的总体水平降低到一个临界值，在这个阈值上，正常的半桥粒形成受损。在这种情况下，与不适合细胞竞争的健康细胞减少，皮肤干细胞耗竭，表皮变薄变脆弱，皮肤脱色。

在一个人处于育龄期的若干年里，保持合适的干细胞或许还能阻止肿瘤的发展，因为健康的适宜细胞不止会与受损的干细胞竞争，还会与恶变倾向细胞竞争，并将之消除。值得注意的是，细胞竞争已经被证明可以促进携带致癌突变或其他异常特征的细胞从上皮细胞中被排出。

最近的新证据证明，哺乳动物的健康细胞能有效地重新填充成体组织，取代不健康或受损的细胞。健康和不健康细胞之间类似的竞争作用有时可以在患有遗传性皮肤病的人身上观察到，这种病被称为交界型遗传性大疱性表皮松解症(junctional epidermolysis bullosa，JEB)，是由编码COL17A1和真皮-表皮交界的其他成分的基因突变引起的。JEB患者由于其半桥粒和真皮-表皮交界处的结构异常而导致严重的皮肤起泡。一些患者在愈合的水泡处色素沉着减少，皮肤干细胞的数量也异常少。这恰与最近研究者的发现相符：表皮与基底膜的适当黏附介导了皮肤干细胞的维持。值得注意的是，许多由COL17A1突变引起的JEB患者也拥有部分正常的、不起泡的皮肤，这是由细胞竞争性扩张引起的，其中的COL17A1缺陷已经自动纠正了——这是一种自然的基因治疗形式。这部分皮肤具有正常的色素，证实COL17A1在维持皮肤色素干细胞中也发挥着关键作用。

随着皮肤衰老机制的阐明，诱导表皮细胞COL17A1表达、提高皮肤干细胞再生能力将成为塑造年轻、健康皮肤的未来方向。

（编译：李伟）

参考文献：Nature 2019,568:318-319