将完整的大脑类器官移植到哺乳动物的大脑组织中，可以应用于再生医学，将来还可以整合到更大的神经网络中，接受感官输入。了解精神疾病的机制需要更精确的人脑模型，但随着实验室中获取脑组织的方法进一步细化以再现体内功能，将需要更多关于伦理的讨论。
大脑发育是一个神奇的自组装过程，在这个过程中细胞通过增殖、分化、迁移，以形成功能性神经回路。人类中，这一过程发生在漫长的胎儿期，并持续到产后，但在细胞水平上直接进行功能性研究，在很大程度上是令人难以接受的。因此，使得人类中枢神经系统独特的特性和脑疾病潜在的分子和细胞序列在很大程度上仍未被揭示。人类多能干细胞(human pluripotent stem, hPS; 包括通过重组体细胞获得的细胞)生长在三维聚体(three-dimensional, 3D)中，而不是直接与扁平的塑料表面接触时，具有自组织和分化的能力。这种3D神经培养物，也被称为类器官和球状类器官，涵盖了体外人脑发育的许多方面，有可能加速人类神经生物学的进展。本文论述了新兴的脑组装方法-新一代大脑类器官，在3D水平上结合了多个细胞系。这些培养物可用于模拟体外不同脑区之间的相互作用，最终可能有助于理解神经回路的组装以及捕捉大脑中复杂的细胞与细胞之间的相互作用。
由hPS细胞发育而来的大脑类器官与产生大脑皮层的背侧前脑相似（见图1），含有不同层次的谷氨酸能神经元，这些神经元通过突触连接，它们产生之后是星形胶质细胞的产生和成熟。子宫发育过程中，特定大脑区域是通过远距离投射与其他大脑区域相互作用，并与中枢神经系统中从其他区域迁移过来的神经元局部连接形成微电路。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA) 能神经元会与皮质谷氨酸能神经元形成突触，在3D细胞结构中产生功能性神经网络。
除了来自大脑其他区域的输入，神经发育和功能还通过与其他类型的细胞相互作用而形成，这些细胞通常是在神经系统之外的，比如卵黄囊衍生的小胶质细胞-它是中枢神经系统的常驻免疫细胞，或中胚层衍生而来的血管。人们逐渐认识到，神经免疫和神经血管相互作用在大脑发育中非常重要。在体外，这些相互作用可以通过将hPS细胞来源的小胶质细胞、周细胞和脑内皮细胞(构成血管)添加到不同分化阶段的脑特异性的器官样体中，形成多谱系聚集，从而在体外进行模拟。例如，hPS细胞衍生的小胶质样细胞已经整合到皮质类器官中，诱导出β-淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ；淀粉样斑块的主要成分）的聚集体，并被用于阿尔茨海默病(Alzheimer´s disease, AD)模型的建立。更具体地说，与表达低风险APOE3等位基因的细胞相比，携带AD高风险等位基因——载脂蛋白E4变体(apolipoprotein E4 variant, APOE4)的小胶质样细胞，嵌入到3D脑类器官中的过程更久，且Aβ吸收得更少。此外，将患者死亡大脑皮层分离出的原发性小胶质细胞整合到大脑类器官中，可以研究它们在神经发育或神经退行性疾病中的功能。神经胶质细胞，如小胶质细胞和星形胶质细胞,通过吞噬突触积极塑造神经回路，调节突触可塑性，含有人类神经胶质细胞和神经元的团簇可以用来研究几种免疫途径在突触清除中的作用, 例如了解补体C4基因变体如何调节人类的突触功能以及它们如何导致精神分裂。最终，多谱系组合可用于阐明神经胶质细胞串扰中的基本问题，例如：神经胶质细胞在人类发育和疾病过程中是如何调节突触数量和功能的? 与其他哺乳动物相比，人类神经胶质细胞是如何进化来控制突触的形成和消除的? 这对控制高阶认知和复杂行为的人类大脑皮层的独特功能有何贡献? 目前，大多数组合培养物类似于发育的早期阶段，需要加速体外成熟的策略。
骨髓细胞中表达的基因突变，与神经精神疾病有关，但免疫细胞功能障碍如何影响脑功能尚不清楚。最近，包括神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞的3D培养组合系统已被用于研究神经 - 胶质细胞相互作用并模拟神经炎症过程。在这些努力的基础上，多系统脑组装体可以使用自体免疫细胞模拟细胞 - 细胞相互作用，这类细胞携带个体的免疫足迹，如接触的各种抗原。举个例子，在严重的睡眠障碍-嗜睡症中，下丘脑中产生觉醒相关神经肽-下丘脑泌素的神经元是如何丢失的，目前尚不清楚。流行病学研究和与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)和T细胞受体(T cell receptor, TCR)基因相关的遗传学研究表明：免疫参与其中。下丘脑中含有产生下丘脑泌素的神经元以及其他神经和神经胶质细胞群，它们的类器官可以与来自嗜睡症患者的免疫细胞组装，以阐明导致细胞缺失的细胞事件序列。
其他多谱系组装的例子是肠道类器官与神经嵴细胞的结合，神经嵴细胞迁移到器官中并分化形成神经丛，产生有节奏的活动波；或者，可以将癌细胞与大脑类器官组装起来，以研究神经系统中肿瘤的发生。例如，癌基因和抑癌基因最近被用来启动和直接显示大脑类器官中肿瘤的发生。此外，还可将患者来源的肿瘤类器官与大脑类器官融合，研究肿瘤侵袭的细胞生物学。这种方法可用于研究有关转移的问题，以及为什么有些肿瘤比其他肿瘤更具攻击性。
将完整的大脑类器官移植到哺乳动物的大脑组织中，可以应用于再生医学，将来还可以整合到更大的神经网络中，接受感官输入。了解精神疾病的机制需要更精确的人脑模型，但随着实验室中获取脑组织的方法进一步细化以再现体内功能，将需要更多关于伦理的讨论。
（编译：贾盛崧）
参考文献：Science 2019,363:126-127