噬菌体作为抗菌治疗的工具已经存在几十年了，但其临床应用的发展仍非常缓慢。

1983年，《柳叶刀》杂志在一篇关于“拥有多重耐药性的菌株大量出现”的社论中指出，噬菌体疗法现在可能得重新考虑了。30年后，《自然》杂志于2014年发表了一篇新报告《噬菌体疗法重新焕发活力》。面对抗生素耐药的严重威胁，该报告作者写道，“西方国家的研究者们和政府正在重新审视噬菌体”。

虽然噬菌体治疗看上去即将来临，但时至今日，它还没有真正到来。

噬菌体治疗的吸引力是无可否认的。英国莱斯特大学微生物学教授Martha Clokie表示，噬菌体是细菌的天然敌人，毫无疑问，如果你知道如何用噬菌体来对付细菌，这将是很有用的。

此外，噬菌体能攻击细菌，但对人体是无害的。当我们讨论噬菌体是否可以被用于临床时，答案似乎是一个有条件的“可以”，但这个限制条件被证明是一个巨大的障碍，足以阻止其常规临床应用。

一个旧想法

在20世纪80年代，噬菌体治疗就已经不是一个新想法了。1915年，英国微生物学家Frederick Twort报道，在研究牛痘病毒时，发现存在某种物质，能通过微孔滤器并摧毁培养的细菌。2年后，法国-加拿大微生物学家Felix d’ Herelle在单独研究细菌性痢疾时，也有了同样的发现。虽然Twort从未进一步深究过这一发现，但d’ Herelle坚持对这一发现进行深入研究，并对噬菌体治疗的应用进行了多年研究。

Clokie表示，人们使用噬菌体治病有着悠久的历史，尤其是在格鲁吉亚和俄罗斯。然而，她补充道，大部分数据的展示方法极其相似：“这些是我的患者，我给予他们治疗，治疗有效”，但来自对照试验的数据还很少。

各种疾病的早期研究往往多是小样本量和非对照的，结果经常不一致甚至相互矛盾。在当时，研究人员也不太清楚他们正在处理的是什么东西，因为直到后来，科学家们才发现噬菌体颗粒是“遗传物质包裹在一个蛋白质外壳内”。

同时期，磺胺类药物和抗生素的出现，吸引了大多数研究者的注意。Eliava研究所是极少数坚持研究噬菌体的机构之一。

当今很多噬菌体疗法支持者相信，我们已经找到了利用它的方法。然而，漫长的研究之路告诉我们，事实并非如此。

病例研究

最近的噬菌体研究热是由加州大学圣地亚哥分校的精神病学专家Tom Patterson的戏剧性经历所引发的。2015年，当Patterson和妻子在埃及度假时，Patterson感染了多重耐药鲍曼不动杆菌。他的病情恶化，被空运回所在大学附属医院的重症监护病房。他一开始有所恢复，但随后病情复发，陷入昏迷。Patterson的妻子，一位加州大学圣地亚哥分校传染病流行病学专家，去找Schooley帮忙。Schooley和同事们发现了三种合适的噬菌体，并将之组合为“鸡尾酒”，随后给Patterson静脉注射，并同时直接注射至Patterson的腹腔。4天后，Patterson恢复了意识。几个月之后，Patterson瘦了100磅，但终于能回家了。

对于Patterson，噬菌体治疗是最后的尝试。虽然Patterson的恢复很可能是治疗带来的，但即便是现在，Schooley也不能肯定地说，没有噬菌体治疗，Patterson就不能渡过难关。Schooley表示，当时Tom没有任何其他的选择，而噬菌体值得一试。

利用捕食者-被捕食者系统

噬菌体会特异得与目标细菌相结合，因此噬菌体疗法的疗效取决于“捕食者”与“被捕食者”配对的能力。Schooley表示，如果是金黄色葡萄球菌，很容易找到对它有效的噬菌体。然而，对不动杆菌而言，找到对它有效的噬菌体则是一个更大的挑战，这种情况下，需要在实验室内培养微生物，并在诸多候选噬菌体中找到能带来最佳疗效的那个。

Clokie在致力于艰难梭状芽孢杆菌的研究，并收集了大量针对这一细菌的噬菌体。她表示，很多是极为有效的。“我们有各种系统的数据，从人类皮肤细胞到动物模型。我们已经收集了能证明疗效的各种临床前数据。”目前，她给仓鼠口服噬菌体，随后给予一定量的碳酸氢钠，以中和胃酸。但还存在一些悬而未决的问题。虽然她知道有多少噬菌体进入动物体内，但她并不知道有多少噬菌体会进入感染区域。她还在努力评估哪种给药方法是最好的。临床工作至少还需要几年的时间。

利物浦的一个研究小组也有同样的问题。该小组旨在解决囊性纤维化患者的慢性肺部感染问题，因为这些患者的耐药性铜绿假单胞菌感染正越来越难以控制。

英国利物浦大学细菌学教授Craig Winstanley一直在与同事们一起研究囊性纤维化的小鼠模型。他表示，这是一个自然吸入模型。与其他研究相比，这是对噬菌体的一个更真实环境的测试。他的小组在今年的早先时候报告说，在慢性肺部感染确诊后6天内，经鼻给药的噬菌体能有效减少细菌数量。

监管障碍

虽然临床医学可能已对噬菌体失去了兴趣，但学术研究并非如此。噬菌体被用作模型来研究病毒机制，也被当做修饰细胞分子生物学的方法。因此，阻碍噬菌体临床应用的，并非是噬菌体生物学基础知识的缺乏，而是一系列财政和监管措施。

德克萨斯A&M大学噬菌体技术中心主任Ryland Young教授强烈认为，噬菌体是安全的。如果你因为食物中毒，我给你一剂抗沙门菌的噬菌体，最坏的情况是什么都没有发生。噬菌体可能会攻击细菌，也可能不会，但它们不会伤害你。但就像Young教授所知，监管机构是谨慎的。在制定完全适当的法规来批准化学分子方面，他们已经经营了约50年。Young指出，这些对监管噬菌体使用可能是不合适的。噬菌体治疗将一事无成，除非法规改变，因为每一种类型的噬菌体都被认为是一种新药。如果没有多种噬菌体，你可能永远无法治疗任何疾病。如果监管者把它们看成是抗生素，这种治疗永远不会进入临床。

话虽如此，Young教授还是给出了更积极的评价。他表示，FDA对此很关心。他们对噬菌体治疗没有固有的负面看法。他们真的很想找出解决这个问题的方法。FDA和欧洲监管机构现在也开始告知生物学家在产品进入临床前他们所需要的数据。因此，来自监管机构的关注一定会越来越多。

Schooley也对未来持乐观态度。监管障碍并不像之前肿瘤学家开始基于遗传学开展个性化治疗时那么可怕了。但是，人们认为，FDA对此仍然持敌对态度，这也是所谓的大型制药公司一直害怕正视噬菌体的原因之一。Schooley表示，大型制药公司不是风险承担者。多数噬菌体研究项目都在小型的生物技术公司内部。

Clokie表示，与基因专利行为一样，知识产权是另一个绊脚石。为噬菌体产品申请专利并非易事。就目前而言，“公司都坐在场外等待，直到相关工作能更加先进”。

噬菌体疗法也不是灵丹妙药。细菌对噬菌体也会产生耐药，就像对抗生素耐药一样，脱靶效应也是有可能存在的。虽然噬菌体狂热者争辩说，没有什么比我们目前使用的抗生素更能破坏细菌生态了。另一个需要解决的实际问题是纯化。Young教授表示，到目前为止，对于人类使用噬菌体治疗，还没有工业化生产。我们现有的纯化方案是基于实验室研究方法的，而且规模很小。

去年，英国卫生部首席医疗官Sally Davies呼吁“将抗生素耐药性列入国家风险登记，并受到国际政治家的认真对待”。然而，令人惊讶的是噬菌体治疗还没有获得更多的关注。

(作者： 王敏骏）
参考文献：Lancet 2017;390:2539-2540