哺乳动物大脑通过高度特化的皮层和皮层下结构执行高级感觉知觉、运动控制和认知功能。使用单细胞转录组学和高通量成像技术对小鼠和人脑进行的研究发现，数百种神经细胞类型分布在不同的大脑区域，但负责每种细胞类型特性和功能的转录调控程序仍然未知。

转录调控元件招募DNA结合转录因子，以在细胞类型依赖性的顺式中控制靶基因的表达。这些元件的激活伴随着开放染色质、特异性组蛋白修饰和DNA低甲基化。为了利用这些表观遗传学特征，候选顺式调控元件（candidate cis-regulatory elements, CCRE）已通过DNA酶I超敏位点测序（DNase-seq）、转座酶可及染色质测序（ATAC-seq）、染色质免疫沉淀测序（ChIP–seq）和全基因组重亚硫酸氢盐测序等技术绘制。由于大脑细胞的极端异质性，使用大量组织样本进行的常规分析无法解析单个神经细胞类型中的CCRE。为了克服这一局限性，单细胞基因组技术已经被开发出来，能够检测单个细胞中的开放染色质，并在几个小鼠大脑区域识别细胞类型特异性转录调控序列。

在此，瑞士路德维希癌症研究所的Yang Eric Li等探测了成年小鼠等皮质、嗅球、海马和脑核的45个区域中超过800 000个细胞核中的可及染色质，并利用所得数据绘制了160种不同细胞类型中491 818个候选顺式调控DNA元件的状态图。研究发现，不仅兴奋性神经元，而且大多数种类的抑制性神经元和一部分神经胶质细胞类型的空间分布具有高度的特异性。研究人员描述了这些细胞类型中与区域特异性相关的基因调控序列。研究进一步将相当一部分顺式调控元件与在不同脑细胞类型中表达的假定靶基因联系起来，并预测在不同神经元和胶质细胞群体中参与广泛分子和细胞途径的转录调控因子。

该研究结果为哺乳动物脑基因调控程序的全面分析提供了基础，有助于解释与人类各种神经疾病和特征相关的非编码风险变体。

参考文献：Li YE, Preissl S, HOU Xiao-meng, et al. An atlas of gene regulatory elements in adult mouse cerebrum[J]. Nature,2021,598:129-136.