当治疗射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)时，患者和提供者有幸拥有众多循证疗法，延长生命；偶然发现的钠葡萄糖转运体2（sodium-glucose transporter 2, SGLT-2）抑制剂可以减少心力衰竭事件，为本研究中丰富的治疗手段增添了新的内容。然而，对于射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF），临床试验的成功率有限。最近，EMPEROR-Preserved研究（n=5 988）报告使用SGLT-2抑制剂恩格列净（empagliflozin）可降低心血管死亡或心力衰竭住院治疗的复合终点，这可能是第一个达到主要终点的大型HFpEF试验。然而，结果仅仅是由于心力衰竭住院率的减少，总死亡率或心血管死亡率没有差异，生活质量没有变化，利钠肽水平变化很小，强调了在HFpEF患者新药物临床试验终点选择方面的持续挑战（图1）。
美国密苏里大学堪萨斯分校的在《自然•医学》杂志中，Nassif等介绍了PRESERVED-HF试验的结果，该试验检测了SGLT-2抑制剂达格列净（dapagliflozin）对HFpEF患者生活质量指标的影响（n=324）。这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验表明，堪萨斯城心肌调查问卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ）测量的生活质量主要终点显著提高了5.8分。通过6分钟步行距离（6-min walk distance, 6MWD）（+20m）和体重减轻（-0.72 kg）测量，次最大运动能力的次要终点也有改善。这些终点的差异程度值得讨论，因为KCCQ评分增加5分通常被认为具有临床意义——尽管其他人认为甚至更低的改善可能是相关的。6MWD的增加量略低于据报道与心力衰竭发病率和死亡率改善相关的30～50 m增加量。
当然，本试验的大部分讨论将围绕与EMPEROR-Preserved研究的比较展开，该研究没有显示恩格列净与安慰剂相比在KCCQ评分方面有统计学意义的改善。研究之间的一个主要差异（假设两种药物之间存在一致的类别效应）是随访的持续时间。目前的研究设计为12周随访，而EMPEROR-Preserved的结果在52周时报告。研究方案包括12周和32周的生活质量评估，但这些间隔评估的KCCQ分数目前尚未公布。另一项随机试验（EMPERIAL- Preserved; n=315）也未能显示在12周时间点，恩格列净对HFpEF的KCCQ评分或6MWD的益处。
为了调和这些不一致的结果，Nassif等正确地指出了他们的患者群体相对于先前HFpEF患者试验的差异。与大多数其他大型HFpEF试验相比，非裔美国人（30%）、女性（57%）和肥胖患者（75%体重指数>30）的比例更高。这类患者是否更可能对SGLT-2抑制剂有良好的反应尚不清楚。这些患者也有更大的功能局限性，描述纽约心脏协会III级症状的患者比例高于之前的研究。这可能很重要，因为在基线受到严重限制的患者中，生活质量的改善可能更容易发现。射血分数在PRESERVED-HF中也较高，射血分数55%为最低四分位数。然而，这似乎不太可能解释与其他试验的差异，因为与射血分数较低的组相比，射血分数较高（>60%）组的主要终点改善程度较低。
患者报告的生活质量对于评估潜在心力衰竭治疗的疗效具有优势和局限性。当然，患者对自身健康的认知和做重要事情的能力至关重要。美国食品药品监督管理局承认生活质量和发病率是药物疗效的标志，甚至在其指导方针中强调，改善这类结果的药物不一定需要证明其对死亡率的益处才能获得批准。也就是说，用来评估生活质量的工具是不完善的。生活质量评分是主观的，先前的研究表明KCCQ评分（HF试验中最广泛接受的生活质量指标）与其他结果指标（如6MWD和利钠肽水平）之间的相关性相当弱。
其他替代终点的使用也都有局限性，如心脏重构或功能的成像测量、有创血流动力学和血清生物标记物，因为它们与心力衰竭患者的总体临床轨迹存在着不同的关系。在比较EMPEROR-Preserved、EMPERIAL-Preserved和PRESERVED-HF研究结果时，解释心力衰竭试验中各种结果指标变化的困难显而易见。即使是心衰住院等“硬”终点也有局限性；尽管没有得到广泛的认可，但与其他原因（如肺疾病、心肌缺血或心律失常）相比，心力衰竭住院治疗的判定具有挑战性。这一点变得至关重要，因为每组心力衰竭事件数量的相对较小变化可能会改变对试验结果的全面解释。
参考文献：FU Sheng, Litwin SE, Tedford RJ. Lessons from SGLT-2 inhibitors: rethinking endpoints for heart failure studies[J]. Nature Medicine,2021,27:1868-1875.