睡眠迄今为止仍是生物学上最大的谜题之一。是什么驱使我们必须要睡觉？对此我们几乎一无所知。最近，美国学者在果蝇中找到了一种睡眠促进分子。
即使卑微如果蝇也需要睡觉。美国宾夕法尼亚大学派拉蒙医学院的Hirofumi Toda等在筛查了约1.2万个果蝇品系后，发现了一种睡眠促进分子NEMURI（这个词读起来像是日语里的“睡眠”），这种蛋白由nemuri基因（简写为nur）编码。NEMURI（简写为NUR）是一种由神经元分泌的抗菌肽，同时兼具促进睡眠的作用。NUR的过表达有助于果蝇度过细菌感染的难关，存活下来，还能增加睡眠，从而进一步抵抗感染。由此可见，NUR有两方面的功能。
我们把人生1/3的时间都花在了睡眠上，但睡觉的目的是什么？背后又是什么机制在驱动这一过程？这些问题一直悬而未决，是神经科学研究中颇具挑战的课题。
我们都有这样的体会——生病的时候，会有困倦感袭来、令人昏昏欲睡。你可能会认为这是你所感染的病原体造成的，但事实并非如此，其实是你自身的免疫和神经系统释放出的信号分子带来了绵绵睡意。这是美国宾夕法尼亚大学派拉蒙医学院学者近期的发现。
该学院的Hirofumi Toda等发现了果蝇体内分泌的一种抗菌肽NEMURI（即NUR），它不仅能抗感染，还有促进睡眠功能，从一个侧面展示出了睡眠和免疫之间的相互作用。
为了找到新的睡眠调节因子，Hirofumi等让成年果蝇神经系统中的8000种基因过表达，看哪些基因会带来睡眠的改变。他们从中只发现了一种基因会让总睡眠量增加，而且在不同果蝇品系都是如此，他们借鉴了日语中睡眠一词的发音（眠る：ne mu ru），将之命名为nemuri。
睡眠有2种主要调节过程：其一是生物钟系统，根据昼夜节律、光-暗周期广泛调节一系列生物学功能，可以称作“生化振荡器”，它告诉我们什么时候该睡觉，决定着睡眠时机；其二是稳态系统，与睡眠的关系更直接，当我们长时间清醒后，是睡眠稳态让我们感觉困倦。nur的过表达对生物钟的影响极小，但却会让果蝇很难从睡眠中醒转，即使有外界刺激时也不易醒来。相反，nur失活的果蝇容易醒，而且之后很难入睡。这样的实验结果表明：nur参与到了睡眠稳态的调节中。这令人倍感兴奋，因为此前学界对于睡眠稳态的调节过程知之甚少。
之后，Hirofumi等又在其他有机体中寻找类似于NUR的蛋白，结果有了令人吃惊的发现。他们发现NUR与鱼中的一类抗菌肽cathelicidins极为相似，证实NUR具有直接抗菌作用，因而是名副其实的抗菌肽。除了增加睡眠，nur在神经系统的过表达还让果蝇能渡过细菌感染难关。
脑中内源性的nur表达出现在长时间未入睡（睡眠剥夺）或者细菌感染之后，这与nur所扮演的双重角色相吻合——正常情况下参与睡眠的稳态调节，感染情况下让睡眠增加。nur失活的果蝇在细菌感染的情况下，睡眠没有nur正常的果蝇那么多。令人吃惊的是，每侧大脑半球中只有1个神经元表达nur，这意味着nur位于一个较小、且功能单一的神经回路上。其所表达的NUR蛋白聚集于背侧扇形体（dorsal fan-shaped body，dFSB），果蝇大脑的这个区域在睡眠调节中起着重要作用。那么NUR在感染过程中对果蝇的保护作用究竟是来自其抗菌功能呢，还是其诱导睡眠功能？很可能是后者。因为感染期间NUR只能由脑内的一对神经元分泌，NUR的整体水平仅有轻微增加，而相对于庞大的感染菌群来说，NUR作为抗菌肽实在太有限了，因而，其对果蝇的保护很可能是由于其促眠作用。
感染时多睡觉对机体是种保护。我们都有这样的体验：一夜好眠后身体和精神都得到了恢复。动物实验证实了这一点。曾有荟萃分析显示：暴露于等量病原体的兔子，睡得多的更有可能存活下来。无独有偶，此前对果蝇和小鼠的研究也显示：感染发生后，睡眠更多的动物存活率更高。如果说这些观察性研究、关联性研究还无法证实因果关系的话，那么NUR的发现则是从机制上明确地将感染后睡眠的增加和存活几率的增加联系了起来——这种调节正常睡眠稳态的分子在感染发生时被诱导表达出来，让睡眠增加，同时直接发挥抗菌作用。除了在大脑中表达，NUR在全身都有表达，而且这种表达很少受外界影响，只有在脑部，NUR的表达才需要感染或者睡眠剥夺的诱导。NUR的广泛表达可能是机体免疫防御的一部分，发挥其抗菌肽的作用，而在脑部的表达具有特殊的意义——让动物在睡眠剥夺或者生病的时候去睡觉。
其实，脑中的nur不只在睡眠剥夺和感染的时候会表达，很多化学物质和应激因素都会令其表达。这说明nur参与到了有机体的应激反应中，而睡眠剥夺和感染就属于应激。直到最近，科学家们才意识到应激诱导的睡眠（stress-induced sleep，SIS）非常重要。SIS是保护性的，因为一旦阻断介导SIS的信号通路，那么暴露于热应激的线虫、或者暴露于感染的果蝇，存活率都会降低。困倦、疲劳和萎靡不振是多种疾病的前兆，比如焦虑、抑郁，而且也让人不易从感染、损伤，或手术中恢复过来。或许可以推测，这些症状的出现很可能是由于正常的SIS出现了问题。
Hirofumi等这次发现的nemuri揭示出了机体免疫和睡眠的一种新机制：通过nemuri，应激因素被神经和免疫系统转换为了睡眠增加。这项工作提示，人体内的抗菌肽也可能具有相似的睡眠诱导功能。
在对比了睡眠的好处和缺觉的坏处后，相信你已经决定要睡个好觉了。但注意，睡眠过短或过长都不利于健康。《临床睡眠医学杂志》上曾报道：对不丹全境（包括农村和城市）6476名年龄在15岁至98岁之间的参试者调查显示，睡眠时间过短（≤6小时）与睡眠时间过长（≥11小时）均与自报健康状况较差独立相关。至于成年人的最佳睡眠时间，建议为7小时。因为日本一项10万人参加、历时10年的大规模跟踪调查发现：在这10年中，每天睡7小时的人死亡率最低；每天睡眠时间在4小时以下的人与睡7小时的人相比，男性死亡率高62%，女性高60%；每天睡10小时以上的人与7小时睡眠的人相比，男性死亡率高73%，女性高92%；另外，8小时睡眠的死亡率与7小时相比，男性高11%，女性高23%。该项研究表明，每天睡7小时的人最长寿。
编者按：
NUR的发现表明：睡眠与免疫力、抗感染力是相关的。而在回顾既往文献的过程中，这一点不断得到佐证，好的睡眠有助于抵御疾病的侵袭，而坏的睡眠则恰恰相反。笔者盘点了近年来有关睡眠的研究，见下文。
1、增加睡眠时间可降低冠状动脉钙化风险
《美国医学会杂志》2008年12月24日刊登的一项研究显示，睡眠时间是冠状动脉钙化独立影响因素。
该研究观察了495名35岁～47岁人群的睡眠情况，分析了其与新发冠脉钙化之间的相关性。随访第5年的时候，冠脉钙化发生率为12.3%。分析显示，随着夜间睡眠时间的延长，冠脉钙化的风险降低。如果每晚睡眠时间平均延长1小时，冠状动脉发生钙化的几率降低33%，与收缩压下降16.5mmHg的效果相当。
虽然该项研究无法证明睡眠少可导致冠脉疾病，但每晚至少睡6小时是安全的建议。
2、睡眠有助于增强免疫记忆的形成
德国吕贝克大学的科学家Tanja Lange等研究了睡眠对于免疫记忆形成的影响。结果首次证实睡眠有助于疫苗诱导产生免疫记忆。
研究人员招募了27位年轻且健康的男性受试者。他们分别在0周、8周、16周接种了3次甲型肝炎（hepatitis A virus，HAV）疫苗，一组受试者在接种后当晚进行正常睡眠，另一组则整晚保持清醒。
研究结果显示，睡眠组体内的HAV特异性Th细胞水平显著高于清醒组。这种优势具有持续性，直至1年后，睡眠组体内的HAV特异性Th细胞水平仍是清醒组的2倍。
研究人员随后发现，慢波睡眠（slow-wave sleep，SWS）的时间长短与HAV特异性Th细胞水平有密切关联。SWS能够促进一系列激素，例如生长素、促乳素和皮质醇的产生，从而增强HAV特异性Th细胞反应。
3、人类睡眠时大脑在干啥？清除毒物！
美国罗切斯特大学医学中心神经外科的研究人员证明，睡眠在保证代谢平衡方面具有关键功能。研究人员将染料注入到小鼠脑脊液中，观察它流过小鼠大脑的情况，同时监测脑电活动。研究发现：当小鼠处于睡眠或麻醉等失去知觉的状态时，染料迅速地流过大脑。与之相反，清醒状态时，染料则几乎没有流动。
研究人员还将将标记β-淀粉样蛋白注入小鼠脑内，检测小鼠在睡眠或清醒时这些蛋白质在大脑中的存留时间。结果显示，当小鼠处于睡眠状态时，β-淀粉样蛋白清除率提高，表明睡眠清除了大脑的毒性分子。此外，自然睡眠或者麻醉与细胞间隙扩大（增加60%）有关，从而导致与组织间液脑脊液的对流交换显著增加，而这可以增加β-淀粉样蛋白的清除率。因此，睡眠有助于清除清醒时中枢神经系统累积的神经代谢物。
4、充足的睡眠会让人看起来更健康更有吸引力
瑞典卡罗琳斯卡医学院的John Axelsson等人对睡眠与健康和吸引力的关系进行研究，发现睡眠充足会让人看起来更健康，更有吸引力。
23名平均年龄23岁（18岁～31岁）的男性或女性参与该项研究，第一天受试者在晚上11点前入睡，第二天7点起床，受试者睡满8个小时后第二天下午2点研究者对他们进行面部拍摄，然后研究者再选择一天，受试者晚上2点入睡，第二天早上7点起来，受试者仅睡5个小时后第二天下午3点研究者对他们进行面部拍摄。
65名年龄从18岁到61岁的观察员（普通群众）对受试者前后两组照片进行对比。从照片上看，与睡眠不足的受试者相比，睡眠充足的受试者看上去更健康、更有吸引力。
5、睡眠障碍增加持续透析患者死亡风险
韩国江原国立大学医学院的Hae Hyuk Jung等对30位达到临床稳定超过2个月的持续透析患者进行夜间多导睡眠监测，并评估睡眠参数。所有患者随访中位时间为48个月，他们中有14人在随访期间死亡。
研究发现，夜间低氧血症及睡眠周期性肢体运动综合征显著增加ESRD患者死亡风险。
注：周期性肢体运动综合征是一种重复的运动，动作可类似于肌肉抽搐、急动运动或脚向上弯曲，通常在睡眠期间每20秒～40秒发生在下肢。
6、睡眠缺乏可使年轻男性睾酮水平明显下降
美国芝加哥大学的Rachel Leproult等研究发现，睡眠缺乏会极大降低健康男青年的睾酮水平。
研究者共招募10名志愿者，平均年龄24岁，体重正常。首先保证每天8小时的睡眠时间（11PM～8AM），连续1周；之后的8天，给予睡眠限制，每晚仅睡5小时（12:30AM～5:30AM）。于8小时睡眠的最后一天，以及5小时睡眠的最后一天，每隔15分钟～30分钟查一次血清睾酮水平。结果发现，随着志愿者平均睡眠时间从8小时55分钟减到4小时48分钟，白天（8AM～10PM）平均睾酮水平由18.4nmol/L 降到了16.5nmol/L（P=0.049）。下午（2PM～10PM）睾酮水平由17.9nmol/L 降到了15.5nmol/L（P=0.02）；精力及体力评分也由28分降到19分（P=0.002）。
健康年轻男性为期1周的睡眠限制（5小时）后，睾酮水平下降10%～15%，相比之下，与正常年龄增长相关的睾酮降低水平每年仅为1%～2%。男性体内的大部分睾酮在睡眠时分泌，睡眠缺乏或睡眠障碍直接影响体内的睾酮释放。而睾酮是人体内主要的雄激素，与男性性功能及生殖能力密切相关，也和男性的肌肉发育、力量、肥胖、骨密度、精力和体力以及健康有关。提醒年轻的男性应保证足够睡眠，否则不仅影响身心健康，还会使生殖能力下降。
7、睡眠不足是儿童肥胖的独立风险因素
新西兰奥塔哥大学的Philippa Carter等开展的一项队列研究显示，睡眠不足是儿童肥胖的独立风险因素。
共有244位未满3周岁的婴幼儿进入观察。所有入组者从3岁开始每隔6个月进行一次门诊随访。结果发现，睡眠时间的确对儿童的身体素质产生影响。3岁～5岁期间，平均每增加1小时睡眠，儿童的体质指数（BMI）就下降0.48，且7岁时发生肥胖的风险降低。而且，无论男孩还是女孩，因为睡眠不足所导致的体重增加主要表现为脂肪的沉积。
研究证实了睡眠不足是儿童肥胖的独立风险因素，可见保证充足的睡眠对预防儿童肥胖非常重要。
8、睡眠不足对生理的影响
美国德州大学西南医学中心的Carla S. Möller-Levet等人发现，睡眠不足会影响人体血液转录组表达，扰乱其生物钟调节。他们将26位参与者分为两组：睡眠不足组（每天不超过5.70小时）和足够的睡眠组（每天8.5小时睡眠时间），各连续一周。随后从每个参试者中取10个全血RNA样品。结果发现，睡眠不足引起711个基因上调或下调！
受影响的生理过程包括染色质修饰、基因表达调控、巨噬细胞代谢、炎症、免疫和应激反应。这些生物过程可能会涉及睡眠不足对健康的负面影响。
9、限制睡眠增加糖尿病风险
在一项包括90623人的荟萃分析中，每晚睡眠时间≤5h～6h的人在控制其他因素后，发生糖尿病的风险增加了28%。
迄今最大的一项研究包括了174542人，在控制多个混杂因素后，每晚睡眠时间<5h的人发生2型糖尿病的风险比睡眠时间7h～8h的人高46%。
（综述：白蕊）
参考文献：
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