表皮葡萄球菌属于凝固酶阴性葡萄球菌，是皮肤微生物群中最丰富的一种成分。尽管过去我们认为这些微生物仅仅会像“野草”一样快速生长，是潜在的病原体，但最近的研究表明，与肠道微生物群类似，表皮葡萄球菌也具有改善组织免疫、修复和抗菌防御的重要作用。
皮肤，人体最大、最外层的器官，每天面临着诸多挑战，包括创伤、感染、炎症，甚至还有癌症。幸运的是，它不是一个“人”在战斗！我们的皮肤是复杂微生物群落的“家园”，皮肤微生物群在保护和调控皮肤屏障中起着重要作用。以表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis）为代表的微生物群对皮肤生理和健康有着多种多样的功能。
表皮葡萄球菌属于凝固酶阴性葡萄球菌，是皮肤微生物群中最丰富的一种成分。尽管过去我们认为这些微生物仅仅会像“野草”一样快速生长，是潜在的病原体，但最近的研究表明，与肠道微生物群类似，表皮葡萄球菌也具有改善组织免疫、修复和抗菌防御的重要作用。
值得注意的是，表皮葡萄球菌远不止是“一种”微生物。不同个体菌株的基因组构成、功能潜力以及与宿主免疫系统的关系都千差万别。此外，表皮葡萄球菌是在完好无损的皮肤上被发现的，还是在发炎的皮肤上被发现的，这种背景的不同可以对其作用结果产生重要影响，这也是它之所以对宿主及其他微生物有多种不同作用的原因之一。表皮葡萄球菌的这些功能可以通过其明确的微生物特征所介导，其中一些是表皮葡萄球菌所特有的，而另外一些功能则是许多皮肤微生物群成员所共有的。
作为皮肤原住民，表皮葡萄球菌与皮肤最外层的角质细胞关系密不可分。角质细胞代表了第一道防线，但它们是如何与皮肤微生物群和平共存的？对此我们知之甚少。由于对皮肤微生物群不加约束的免疫耐受会导致微生物过度生长，因此角质细胞可能借用了微生物代谢产物作为抑制其增殖的助手。表皮葡萄球菌和其他皮肤微生物都会释放一种代谢废物——短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），它可以有效地反映出微生物群的数量，并可以对皮肤完整性造成潜在威胁。例如，SCFA中的丙酸盐和戊酸盐对角质细胞中的组蛋白脱乙酰酶（histone deacetylases，HDACs）有抑制其活性的作用，这促进了基因表达，从而使角质细胞产生更多的促炎细胞因子。因此，皮肤微生物群的代谢活性可以评估角质细胞的活性状态——是耐受，还是炎症。
在组织损伤的情况下，皮肤微生物群和角质细胞之间的联系通过微生物产物完成。宿主通过专门受体，如Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs），来感知某些细胞壁产物。在大多数宿主细胞中，微生物的细胞壁产物会引发炎症，但在角质细胞中，表皮葡萄球菌TLR2信号在某些情况下可以抑制炎症过程。这种反应不仅有利于表皮葡萄球菌在皮肤上稳定地定植，还有益于使宿主不被过度的炎症所害。例如，表皮葡萄球菌TLR2信号不仅可以在皮肤损伤后抑制炎症，从而促进伤口愈合，还可以在痤疮丙酸杆菌感染的情况下抑制炎症。不同情况下表皮葡萄球菌的抗炎作用有着彼此独立的机制。在有创伤的情况下，受损宿主细胞的双链RNA激发了促炎TLR3信号，而表皮葡萄球菌激活的TLR2信号正好抑制了TLR3促炎信号；而在痤疮杆菌感染的情况下，表皮葡萄球菌TLR2信号诱导出的微小RNA能够限制TLR2的表达，从而抵消了TLR2驱动的炎症。鉴于微生物细胞结构和代谢的复杂性，我们可能还会发现很多能被宿主其他受体所识别的微生物配体。
表皮葡萄球菌及皮肤上的其他微生物也可以与适应性免疫系统的成员相互作用，比如各种T细胞亚群。这些细胞以获得性目标特异性和有组织的高度动态的免疫反应著称，从效应子（例如，旨在清除病原体的效应T细胞）到调节子（起抑制免疫作用）都有。表皮葡萄球菌可以精细地调节这两种类型的反应。在生命早期，皮肤微生物群定植毛囊后，具有调节功能的细胞，比如调节性T细胞（Tregs）就迁移到了皮肤。由于这些Tregs具有微生物特异性，因此它们有助于形成对包括表皮葡萄球菌在内的皮肤微生物群的耐受性。
效应T细胞的两个主要亚群是辅助（TH）和细胞毒性（TC）细胞。虽然许多皮肤微生物可以促进TH细胞的聚集，但表皮葡萄球菌罕见地可以招募、激活TC细胞。值得注意的是，TC细胞是通过一条进化上很古老的免疫通路来获得对表皮葡萄球菌特异性的：树突状细胞将表皮葡萄球菌抗原递呈给TC细胞。表皮葡萄球菌特异性TC细胞可通过改变角质细胞行为的能力为宿主提供多种益处，包括抵抗外来病原体，加速皮肤创口的愈合。
角质细胞会分泌抗菌肽（antimicrobial peptides，AMPs）来加强皮肤抵抗病原体的能力。值得注意的是，它们的产生可以通过来自表皮葡萄球菌的信号来增加。这些信号既可以直接被TLR2感受到，也可以通过表皮葡萄球菌特异性TC细胞的转换来“指示”角质细胞表达AMPs。这两种通路都可以促进角质细胞AMPs的表达、杀死多种病原微生物，包括细菌和真菌。这样的反应不仅对宿主有好处，对表皮葡萄球菌也有益——清除了其潜在的竞争者，而表皮葡萄球菌内置了防御系统，比如细胞壁上用带正电荷的残基加以修饰，来排斥AMPs，因此不会受损。
除了与宿主关系密切，表皮葡萄球菌也会直接与其他微生物相互作用。通常，这些相互作用是对抗性的，围绕着对空间和营养的竞争。在鼻腔中，这种对抗尤为突出。鼻腔是病原体金黄色葡萄球菌主要的生存部位，在这里，表皮葡萄球菌可以通过分泌蛋白酶Esp来降解金黄色葡萄球菌粘附蛋白，从而取代金黄色葡萄球菌。微生物还可以通过产生抗菌肽来进一步竞争，抗菌肽通常为肽类，其中，细菌素可以直接杀死特定菌种或菌株，群体感应抑制剂可以干扰微生物群体行为的协调。在对鼻腔菌株的系统分析中，发现表皮葡萄球菌是特别常见的抗菌肽生产“工厂”。因此，在特定环境中，表皮葡萄球菌可能在塑造微生物群的构成中起主导作用。这可以通过与特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）相关的微生物群来说明，特应性皮炎是一种湿疹，以反复发作的皮肤干燥、瘙痒为特征。其发作被认为是由金黄色葡萄球菌的定植所引起的，而这与一类能产生抗金黄色葡萄球菌细菌素的表皮葡萄球菌的缺失有关。重新引入产细菌素的微生物混合物，去除受AD影响部位的金黄色葡萄球菌，这是生态学治疗的目标。这种治疗不是用蛮力消除病原体，而是利用对病原体优选生态位的理解，使其不宜“居住”。与抗生素治疗相比，这种疗法的魅力在于：不太可能伤害患者固有的微生物群。这种方法也是应对抗生素耐药病原体的重要策略。
然而，表皮葡萄球菌并不总是尽如人意。金黄色葡萄球菌主要定殖在AD严重发作的部位，而表皮葡萄球菌则在不太严重的AD发作部位占优势。这些菌株与医院获得的菌株具有遗传相关性，而表皮葡萄球菌感染是院内新生儿败血症最常见的原因之一。这些菌株的标志是存在葡萄球菌盒式染色体（SCC）mec遗传元件，它不仅可以令细菌对甲氧西林耐药，还可以编码一种酚可溶性调节蛋白、强肽毒素PSM-mec。在败血症期间，至关重要的炎症免疫细胞-中性粒细胞在这种毒素的介导下被杀死，表皮葡萄球菌得以在血液中存活，最终导致宿主死亡。
此外，表皮葡萄球菌抗炎的能力可以被金黄色葡萄球菌这类病原体利用，为己牟利。在肝脏中，来自表皮葡萄球菌及其他一些皮肤微生物的细胞壁聚合物肽聚糖被巨噬细胞摄取，强烈抑制了抗菌活性氧簇的产生。因此，金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌进入血液导致的感染（例如，由血管内导管插入引起），在肝脏中令表皮葡萄球菌的感染负荷降低，而促进了金黄色葡萄球菌的存活。
尽管表皮葡萄球菌的许多产物都是进化来促进其在皮肤上存活的，但这些产物也可能有出人意料的脱靶效应。比如，一种常用来靶向皮肤病原体的产物——抗菌肽6-N-羟基氨基嘌呤（6-N-hydroxyaminopurine，6-HAP）最近被发现可抑制肿瘤细胞的生长。6-HAP是DNA核苷酸碱基腺嘌呤的类似物，干扰DNA复制的基本过程。然而，角质细胞能够耐受6-HAP，因为与肿瘤细胞不同，它们高表达可以降解6-HAP的酶。在小鼠中，局部应用产6-HAP表皮葡萄球菌菌株可防止紫外线诱导的皮肤肿瘤的发生。有趣的是，这种菌株在健康人皮肤上很常见，这表明皮肤微生物群的构成可能影响皮肤肿瘤的发生。
表皮葡萄球菌已成为皮肤微生物群中有影响力的关键成员。尽管有些特殊菌株是条件致病菌，但它们在皮肤免疫和抗微生物防御中的多种作用表明：大多数表皮葡萄球菌菌株是促进皮肤健康的。而其他众多皮肤微生物的有益作用仍有待研究。通过提供某些营养素来促进特定微生物生长（如表皮葡萄球菌），或者直接应用纯品微生物衍生物，都可以精确编辑微生物群，未来在抗击皮肤炎症性疾病、感染、创伤和癌症的过程中将具有重要的治疗价值。
（编译：刘亚青）
参考文献：Science 2019;363:227-228