人类遗传学的一个主要目标是利用自然变异来理解改变基因组中每个蛋白质编码基因的表型后果。为了实现这一目标，英国生物银行外显子组测序联盟对454 787名生物银行参与者的外显子组进行了测序。研究结果发表于《自然》杂志上。

美国再生元遗传学中心的Manuel A. Ferreira等在18 893个基因编码区域的3 900万个碱基对中发现了1 230万个变异（99.6%为罕见变异），包括100万个基因功能丧失，约180万个有害错义变体。

将这些基因与3 994个健康相关性状进行关联性测试，发现564个基因与性状的关联度为P≤ 2.18 × 10-11。罕见的变异关联在全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）的位点中富集，但大多数（91%）与常见变异信号无关。研究人员发现了与肝病、眼病和癌症等风险增加的关联，以及与高血压（SLC9A3R2）、糖尿病（MAP3K15、FAM234A）和哮喘（SLC27A3）的风险降低的关联。有6个基因与脑成像表型相关，其中2个与神经发育有关（GBE1、PLD1）。

此外，欧洲、亚洲和非洲血统的个体之间的关联信号通常是一致的。研究展示了外显子组测序可以确定基因与性状关联，阐明基因功能，精确定位效应基因（effector genes）。这些发现表明许多基因具有新的生物学功能，并提供了潜在的治疗策略，无论是通过酶替代、治疗性阻断还是其他方式。

参考文献：Backman JD, Li AH, Marcketta A, et al. Exome sequencing and analysis of 454,787 UK Biobank participants[J]. Nature,2021,599:628-634.