糖尿病影响全球超3.5亿人，最常见的是2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）。单基因糖尿病占总病例的1%~5%，在早发型患者中发病率较高。对单基因糖尿病相关基因的研究为理解疾病机制提供了重要见解。单基因糖尿病与多因素T2D之间有几个共享基因，这表明它们存在共同的疾病机制。

法国巴黎大学科钦研究所的Anne Philippi等采用遗传学和深入功能研究，确定ONECUT1/肝细胞核因子6（hepatocyte nuclear factor 6, HNF6）是单基因隐性、单基因显性和多因素糖尿病的关联基因。研究人员利用基因组编辑的人类胚胎干细胞和患者特异性诱导多能干细胞，分析了ONECUT1蛋白缺失对胰腺发育的影响。

研究人员发现，ONECUT1（One Cut Homeobox 1）突变在两个没有血缘关系的患者中引起单基因隐性综合征糖尿病，其特点是宫内发育迟缓、胰腺发育不良和胆囊缺失/发育不良，以及杂合子亲属的早发糖尿病。ONECUT1罕见编码变体的杂合子携带者定义了一个独特的糖尿病患者亚群，该亚群患有早发的非自身免疫性糖尿病，对糖尿病治疗反应良好。此外，常见的调节性ONECUT1变体与多因素的2型糖尿病有关。人类多能干细胞的定向分化显示，ONECUT1的缺失会损害胰腺祖细胞的形成和随后的内分泌程序。ONECUT1的缺失改变了转录因子的结合和增强子的活性以及胰腺祖细胞中NKX2.2/NKX6.1的表达。

总之，研究人员证明ONECUT1控制着调节内分泌发育的转录和表观遗传机制，涉及一系列糖尿病，包括单基因（隐性和显性）以及多因素的遗传。研究发现强调ONECUT1在糖尿病发病机制中的广泛贡献，并标志着向糖尿病精准医学迈出的重要一步。

参考文献：Philippi A, Heller  S, Costa IG, et al. Mutations and variants of ONECUT1 in diabetes[J]. Nature Medicine,2021,27: 1928-1940.