我们应对当前COVID-19大流行的经验，以及存在其他潜在的大流行冠状病毒的威胁，必须迅速发展安全的和广泛保护性的冠状病毒疫苗。这是我们必须全力应对的挑战。
在过去20年里，我们见证了四次致命的冠状病毒暴发：SARS（严重急性呼吸综合征，2002年和2003年），MERS（中东呼吸综合征，2012年），以及现在的COVID-19（2019年）。科学证据和生态现实表明，冠状病毒将在未来再次出现，可能对生存构成威胁。导致这些流行病的β-冠状病毒在全球范围内分布于多种蝙蝠中。目前尚不清楚该地方性动物宿主库的完整病毒学和地理范围；然而，它已经越来越多地溢出到人类和其他哺乳动物身上。由于哺乳动物物种间的基因和结构受体保护，许多此类动物β-冠状病毒通过与血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting–enzyme 2, ACE2）受体结合而“预适应”感染人类，这有助于病毒溢出和持续传播。一些可能具有大流行潜力的动物冠状病毒已经被确定，还有更多的病毒有待检测。
我们需要一种研究方法，能够在多个物种中描述全球“冠状病毒世界”（coronaviral universe），描述冠状病毒在实验动物和人类中的自然史和发病机制，并将这些信息应用于开发具有广泛保护性的“通用”疫苗（预防所有β-冠状病毒感染，更理想的是预防所有冠状病毒）。
在这一点上，我们对地区流行病和潜在新冠病毒世界知之甚少。虽然冠状病毒在全球分布，但最重要的β-冠状病毒分布在东南亚以及中国南部和西南部的毗连地区。来自该地区的蝙蝠和其他哺乳动物适应性冠状病毒的初步鉴定和测序，揭示了病毒的快速进化和相当大的复杂性。许多蝙蝠物种之间以及包括人类在内的许多哺乳动物之间以很快的速度传播SARS病毒（包括SARS-CoV-2在内的SARS样病毒）。通过混合感染和同源基因重组产生新基因组，导致大量冠状病毒的遗传多样性，类似于在野生鸟类、其他动物和人类中观察到的甲型流感病毒进化。
为了充分描述冠状病毒生态系统的特征，国际合作应包括对多个地区的多种蝙蝠以及野生和养殖动物进行广泛的病毒采样，包括果子狸（Paguma larvata）和貉（Nytereutes procyonoides），它们经常感染冠状病毒——以及对从事野生动物和养殖动物贸易的人以及职业上接触蝙蝠的人进行的病毒和血清学研究。这种抽样有助于及时发现疫情，以预防或控制大流行；还需要进行交叉反应表位研究，这对疫苗开发很重要，并支持人类感染的流行病学和血清学研究。
为了深入了解自然史和发病机制，研究曾经可能大流行但现在成为地方流行病的冠状病毒将非常重要。这4种病毒——β-冠状病毒OC43和HKU1以及α-冠状病毒229E和NL63——主要引起轻度上呼吸道感染，可在实验室动物和人类中进行研究，以确定其流行病学、细胞趋向性、诱导免疫反应、交叉反应和交叉保护表位，以及它们在高免疫力下生存和进化的机制。伦理学研究可以应用现代基因组学、转录组学和免疫学工具进行。
最后，我们迫切需要通用冠状病毒疫苗。在美国，COVID-19大流行已经部分地被标准的公共卫生措施控制，例如保持社交距离、戴口罩、隔离患者和暴露人群、封闭人群聚集的地方等，以及接种SARS-CoV-2疫苗。然而，这些疫苗的保护效力会随着时间的推移而减弱，需要加大剂量。疫苗接种也无法预防“突破性”感染，即使疫苗预防了严重致命性疾病，病毒也会传播给其他人。
自然感染SARS-CoV-2的患者也会再感染，如地方性冠状病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus, RSV）和许多其他呼吸道病毒。此外，自然感染SARS-CoV-2后的免疫，再加上疫苗诱导的免疫，到目前为止还没有阻止病毒变体的出现和快速传播，例如具有高度传染性的delta（B.1.617.2）变体和 “值得关注的变体” omicron（B.1.1.529）。目前尚不清楚如何实现永久性保护性免疫，以及它是否能够防止SARS-CoV-2免疫逃逸变体的出现。
这些令人警醒的事实表明，SARS-CoV-2不太可能被消灭，更不用说根除了；它可能会继续以周期性暴发和地方流行病的形式无限期地传播。与此同时，在可预见的未来，可能会出现数量、传染性和杀伤力不明的动物冠状病毒。因此，我们必须加快冠状病毒疫苗的研发。
SARS-CoV-2疫苗存在局限性，最终需要被第二代疫苗所取代，以诱导更广泛的保护性和更持久的免疫。现在必须优先发展具有广泛保护性的疫苗，比如近年来一直在努力开发的通用流感疫苗。一种通用冠状病毒疫苗将理想地预防SARS-CoV-2和许多可能导致未来人畜共患病暴发和大流行的动物源性冠状病毒。这类疫苗的理想特性包括与流行病中的个人和社区保护相关的特性（见方框）。
开发通用冠状病毒疫苗需要解决有关冠状病毒保护性免疫的基本问题。与引起系统性感染的呼吸道病毒（如麻疹、风疹、水痘-带状疱疹病毒感染和天花）不同，非系统性呼吸道病毒，如地方性冠状病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒，SARS-CoV-2主要感染黏膜表面的上皮细胞，与全身免疫系统的接触有限。因此，它们引发不完全和暂时的保护性免疫，再次感染仍会发生以及系统接种疫苗的不理想效果。
研究必须解决几个关键问题。在自然冠状病毒感染后和接种疫苗后，尤其是在黏膜和呼吸记忆B细胞和T细胞方面，系统性和黏膜免疫与保护的相关性是什么？哪种疫苗方法能诱导对多种病毒蛋白抗原的免疫，并诱导长期体液和细胞记忆？什么是关键的体液和细胞免疫靶点，使我们能够针对多种快速演变的β-冠状病毒获得强大、持久和广泛的保护性免疫？冠状病毒感染和免疫的哪些相关动物模型可用于充分评估免疫反应和疫苗效力？
虽然最终需要对疫苗效力进行临床研究，但我们现在也必须开始研究自然SARS-CoV-2感染和疫苗接种后人类免疫的相关性，包括评估反应的持久性及其定位（黏膜和全身）。对引起人类感冒的冠状病毒（如OC43）的研究可能很重要。与动物研究一起，此类临床研究可以通过帮助确定免疫原设计以及最佳接种途径和方式，大大提高通用冠状病毒疫苗的效力。
我们应对当前COVID-19大流行的经验，以及存在其他潜在的大流行冠状病毒的威胁，必须迅速发展安全的和广泛保护性的冠状病毒疫苗。这是我们必须全力应对的挑战。
参考文献：Morens DM, Taubenberger JK, Fauci AS. Universal Coronavirus Vaccines — An Urgent Need[J]. New England Journal of Medicine,2022,386:297-299.