恢复心血管系统和骨髓之间的健康对话——可能使用抗炎疗法，或者通过恢复血管内皮细胞的正常功能和内环境平衡——有助于恢复骨髓生态位的平衡，促进心脏修复。
根据世界卫生组织的数据，心血管疾病是世界上最主要的死亡原因。心血管疾病（cardiovascular diseases, CVD）的发生和发展可能受到造血平衡紊乱的影响，造血平衡是造血干细胞和祖细胞（haematopoietic stem and progenitor cells, HSPC）生成血细胞（包括免疫细胞）的过程。事实上，来自骨髓造血祖细胞的炎性血细胞与动脉粥样硬化、心肌梗死（心脏病发作）、缺血（因供氧不足引起的心力衰竭）等心血管疾病有关。心脏和造血系统之间的这种关系被认为是单向的。然而，Rohde等在《自然-心血管研究》上撰文，提供了来自CVD患者以及此类疾病小鼠模型的证据，表明心血管系统和骨髓之间的串扰（crosstalk）是双向的。
在成年哺乳动物中，造血主要发生在骨髓中，并由造血干细胞和HSPC驻留并维持的特殊微环境（称为生态位）支持。血管内皮细胞排列在血管中，为身体提供氧气和营养，使免疫细胞能够从血液流向器官，这些内皮细胞还构成身体各个部位（包括骨髓）干细胞龛的关键组成部分，从而指导器官的发育和再生。
多项证据表明，骨髓微环境通过感知来自其他器官的应激相关因素，并动员适当的炎症细胞和免疫细胞进入血液，来组织身体其他部位的免疫监视和免疫反应过程。骨髓生态位刺激HSPC产生必要的炎症和免疫细胞，从而实现骨髓和远程受扰器官之间的相互通信。
例如，来自中枢神经系统的各种分子和神经信号影响骨髓生态位，从而调节来自生态位的细胞运动，并影响关于新形成免疫细胞特性的“决定”。同样，肠道内微生物的聚集也会影响骨髓造血。此外，与糖尿病相关的胰腺损伤改变了骨髓生态位，损害了HSPC进入血液的动员（这一过程受到刺激，使HSPC能够移植用于治疗目的）。
美国麻省总医院和哈佛医学院Rohde和同事研究了心血管疾病如何通过影响骨髓血管内皮细胞影响造血。作者发现，与健康对照组相比，高血压患者、高血压和动脉粥样硬化患者，或最近患有急性心肌梗死的患者，都表现出造血功能增强，更具体地说，来自HSPC亚型（称为髓系祖细胞）的髓系免疫细胞数量增加。
然后，他们在三种不同的高血压小鼠模型中检测了造血功能，这是动脉粥样硬化和心肌梗死等严重心血管疾病的风险因素。所有高血压小鼠的造血和骨髓生成（髓系祖细胞的增殖和分化）均增加，这表明造血的变化不仅可能先于CVD，也可能由CVD引起。
接下来，Rohde和同事们重点研究了高血压、动脉粥样硬化和心肌梗死小鼠模型中骨髓血管形成的生态位。与健康小鼠相比，这些小鼠的骨髓血管结构都发生了深刻的变化。例如，患有高血压或动脉粥样硬化的小鼠的骨髓血管壁比正常小鼠厚，而患有高血压或心肌梗死的小鼠的骨髓血管密度（但不是肌肉）增加（图1）。
另一项关于小鼠和人类心肌梗死后骨髓血管内皮细胞的研究报告称，一种名为H型血管的特殊骨髓血管亚型消失；这些细胞富集在一个称为骨内膜的组织区域，它排列在含有骨髓的骨腔中。心肌梗死后，这些血管中的内皮细胞表现出一种炎症驱动的细胞死亡形式，并增加了一种名为MYC的蛋白质水平。
人为增加H型内皮细胞中MYC的表达导致其程序性细胞死亡。然而，心肌梗死后其他骨髓内皮细胞亚型中MYC水平的增加可能会促进新血管的形成。的确，在患有心肌梗死的小鼠的骨髓中，Rohde等观察到了未成熟的髓样细胞簇以及新形成的血管。总之，Rohde及其同事的研究结果表明，心肌梗死后新形成的骨髓血管附近可能发生骨髓生成增加，而其他类型的血管则从骨髓中消失，可能影响造血和骨内环境稳定的其他方面。
作者检查了将骨髓与血液分离的血管壁的完整性。众所周知，增加这种屏障的通透性可以促进免疫细胞进入血液，同时通过加速造血干细胞的分化（尤其是骨髓细胞）和诱导其程序性细胞死亡来减少造血干细胞的数量。与此一致，Rohde及其同事发现患有高血压、动脉粥样硬化或心肌梗死的小鼠骨髓血管壁通透性增加。
通过其配体分子VEGF-A激活内皮细胞上一种名为VEGFR2的受体蛋白，不仅可以刺激血管的形成和生长，还可以增加现有血管的通透性。Rohde等的研究表明，小鼠心肌梗死会导致血液中VEGF-A水平升高，以及骨髓中造血髓样细胞和非造血细胞的水平升高。此外，作者还表明，用阻断VEGFR2的抗体治疗小鼠可以防止心肌梗死后血管生长和骨髓生成的增加。这些发现与一份报告一致，该报告显示骨髓内皮细胞中的VEGFR2对于骨髓血管再生和放射或化疗治疗后的造血恢复至关重要。类似地，Rohde及其同事发现，在动脉粥样硬化和心肌梗死的小鼠模型中，骨髓内皮细胞中的白细胞介素-6和versican（多功能蛋白聚糖）这两种驱动血管生长的分子增加，并促进造血。
尽管这项研究使用了高度复杂的模型来揭示骨髓血管生态位和受力心脏组织之间的双向对话，但仍有一些未知因素需要进一步研究。例如，在心血管疾病中刺激血管生长因子的来源仍有待确定。目前尚不清楚这些因子是在骨髓血管生态位中释放的，还是由其他器官（如肺、肝和脾）血管中的内皮细胞释放的。未来，这将有助于描述不同器官和骨髓中不同内皮细胞亚型对心血管疾病的反应，并确定这些内皮细胞是否调节造血的不同特征。
目前还缺乏专门控制不同骨髓细胞类型和内皮细胞类型中血管生成因子表达的遗传工具。然而，大型计算分析数据集描述了不同组织中内皮细胞和骨髓中不同内皮细胞亚型的基因表达谱，结合在小鼠身上开发的基因工具来操纵表达特定基因集的不同类型细胞，可用于研究不同组织中不同亚型血管的反应。
Rohde等提供的大部分数据来自于小鼠模型。因此，应该进一步研究人类骨髓和心脏组织之间是否存在类似的异常“对话”，以及它是否由类似的因素介导——例如，通过使用由人类细胞构成并包含人类血管的称为血管化类器官的3D系统。
总的来说，这项研究描述了骨髓和心血管系统之间的双向调节回路（图1）。在一个恶性循环中，心血管疾病破坏了造血生态位的内环境平衡，导致炎症免疫细胞的产生增加，而炎症免疫细胞反过来又会加重CVD。恢复心血管系统和骨髓之间的健康对话——可能使用抗炎疗法，或者通过恢复血管内皮细胞的正常功能和内环境平衡——有助于恢复骨髓生态位的平衡，促进心脏修复。
参考文献：Tomer Itkin & Shahin Rafii. Cardiac disease disrupts the bone-marrow niche[J]. Nature,2022,601:515-517.