识别疾病易感基因中的致病性变异有助于临床诊断和实践，包括美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics & Genomics, ACMG）推荐的73个基因。遗传变异数据库ClinVar将不同的变异（例如致病性或良性）进行分类。然而，大多数变异的临床意义不确定，错误分类可能夸大致病性，例如与乳腺癌和心肌病相关的变异的致病性被高估。因此，需要准确评估变异的疾病风险。

大型生物样本库的外显子组序列与许多不相关个体的电子健康记录(electronic health records, EHRs)相耦合，能够估计基于人群的外显率。纽约西奈山伊坎医学院的Iain S. Forrest等在两个大型EHR相关生物样本库中评估了变异外显率。

这项队列研究包括72 434名参与者，其中43 395名（平均年龄57岁，55%为女性）来自英国生物样本库，29 039名（平均年龄56岁，60%为女性）来自BioMe生物样本库。主要结果是与临床变异相关的疾病风险。测量变异等位基因（外显率）个体与正常等位基因个体患病率之间的风险差异（risk difference, RD）。

在5 360个致病性/功能丧失变异中，4 795个（89%)与≤0.05的RD相关。ClinVar报告的致病性变异的平均外显率为6.9%，良性变异的平均外显率为0.85%，由于大量非遗传变异，两组的中位数均为0%。迟发性疾病的致病性/功能丧失变异的外显率按年龄进行修正：70岁或以上个体的平均外显率为10.3%，20岁或以上个体的平均外显率为8.5%。即使在已知的疾病易感基因中，致病性/功能丧失变异的外显率也是不同的，包括BRCA1（平均38%）、BRCA2(平均38%）和PALB2（平均26%)。

在两个大型生物样本库队列中，致病性/功能丧失变异的估计外显率是可变的，但通常较低。需要对基于人群的外显率进行进一步研究，以完善对具有这些变异等位基因个体的变异解释和临床评估。

参考文献：Forrest IS, Chaudhary K, et al. Population-based penetrance of deleterious clinical variants[J]. Journal of the American Medical Association,2022,327(4):350-359.