开发多种有效疫苗对控制大流行至关重要，但其效力因病毒变异的出现而受到限制，疫苗可能与罕见的脱靶（off-target）或毒性作用有关，包括过敏反应、心肌炎，以及免疫介导的血栓形成和血小板减少症。

严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染的发病机制尚不完全清楚，其对多器官系统的影响以及“long Covid”综合征在感染消失后很长时间内发生。开发多种有效疫苗对控制大流行至关重要，但其效力因病毒变异的出现而受到限制，疫苗可能与罕见的脱靶（off-target）或毒性作用有关，包括过敏反应、心肌炎，以及免疫介导的血栓形成和血小板减少症。其中许多现象可能是免疫介导的。我们如何理解在不同人群中免疫反应的多样性？

思考免疫反应复杂性的一种方式是通过抗独特型免疫反应的视角。Niels Jerne于1974年提出的网络假说（Network Hypothesis）描述了一种机制，通过这种机制，抗体对抗原本身的反应诱导下游抗体对抗原特异性（antigen-specific）抗体的反应。每一种被诱导并对抗原具有特异性的抗体（称为“Ab1”抗体）都有免疫原性区域，尤其是在其可变区抗原结合域中，由于免疫球蛋白可变、多样性和连接（variable, diversity, and joining, VDJ）基因的遗传重组而具有独特性；VDJ重组产生新的免疫原性氨基酸序列，称为独特位（idiotopes），然后能够诱导针对Ab1抗体的特异性抗体作为一种下调形式。

对于T细胞也提出了类似的范例。然而，这些调节性免疫反应也能发挥更大的作用。一些针对Ab1的抗独特型(或“Ab2”)抗体的抗体结合位（paratopes）或抗原结合域（antigen-binding domains），在结构上与原始抗原本身相似。因此，Ab2抗原结合区可能代表Ab1反应中初始靶抗原的精确镜像，Ab2抗体在疫苗研究有作为抗原替代物的潜在用途。然而，由于这种模拟，Ab2抗体也有可能与原始抗原靶向的同一受体结合（图1）。因此，与正常细胞上的原始受体结合的Ab2抗体有可能对细胞产生深远的影响，从而导致病理变化，尤其是在长期内——在原始抗原本身消失很久之后。

1983年，Plotz假设免疫细胞反应的调节是病毒感染后产生自身免疫的可能原因，并通过直接转移抗独特型抗体在实验上得到了支持。小鼠体内产生的抗肠道病毒柯萨奇病毒B3的Ab2抗体可与心肌细胞抗原结合，导致自身免疫性心肌炎，抗独特型反应可作为乙酰胆碱受体激动剂，导致兔出现重症肌无力症状。此外，通过显示病毒抗原的镜像，Ab2甚至可以模拟病毒颗粒本身的有害作用，如牛病毒性腹泻病毒抗原所显示的。

对于SARS-CoV-2感染，人们的注意力集中在spike（S）蛋白及其对血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting–enzyme 2, ACE2）受体进入细胞的关键作用上。鉴于其在调节血管紧张素反应中的关键作用，ACE2参与可影响许多生理效应。S蛋白本身通过多种机制对抑制ACE2信号有直接作用，也可以直接触发toll样受体并诱导炎性细胞因子。抗独特型反应可能会影响ACE2功能，从而产生类似的效果。然而，对SARS-CoV-2疫苗抗体反应的临床前和临床评估仅侧重于Ab1反应和病毒中和效力。由于反应的多克隆性、动态动力学以及Ab1和Ab2抗体的同时存在，潜在的抗独特型反应的描述具有固有的困难。此外，ACE2在细胞和组织中的表达可能是可变的。不同的疫苗结构（RNA、DNA、腺病毒和蛋白质）也可能对Ab2诱导或不同于感染反应的疫苗效果的调节产生不同的影响。一些脱靶效应可能与Ab2反应没有直接联系。在年轻女性中，血栓事件与一些SARS-CoV-2疫苗以及抗血小板因子4-聚阴离子抗体的病因学作用之间的关联可能是腺病毒载体的结果。然而，据报道，接种疫苗后发生的心肌炎与某些病毒感染后诱发的与Ab2抗体相关的心肌炎具有惊人的相似性。鉴于ACE2在神经组织上的表达、SARS-CoV-2感染的特定神经病理学效应以及这些效应与其他病毒模型中观察到的Ab2介导的神经效应的相似性，Ab2抗体也可以介导SARS-CoV-2感染或疫苗的神经效应。

因此，谨慎的做法是充分描述所有抗体和T细胞对病毒和疫苗的反应，包括Ab2随时间的反应。使用huACE2转基因小鼠，并将其与易患自身免疫或其他人类病理疾病的菌株杂交，也可以提供重要的见解。了解潜在的Ab2反应也可能有助于深入了解Ab1的维持和疗效，以及基于抗体的治疗药物的应用。然而，需要进行更多的基础科学研究，以确定基于独特型的体液和细胞介导的反应的免疫调节，在SARS-CoV-2感染和疫苗的抗病毒疗效和有害副作用中可能发挥的潜在作用。

参考文献：Murphy WJ, Longo DL. A Possible Role for Anti-idiotype Antibodies in SARS-CoV-2 Infection and Vaccination[J]. New England Journal of Medicine,2022,386:394-396.