本文回顾了支持减肥在2型糖尿病治疗中的作用的证据，并提出许多2型糖尿病患者将受益于以体重为中心（weight-centric）的治疗方法。
肥胖现在被认为是一种与严重发病率和死亡率增加有关的疾病。其主要代谢并发症之一是2型糖尿病，因为这两种疾病具有共同的关键病理生理机制。
众所周知，减肥可以逆转2型糖尿病潜在的代谢异常，从而改善血糖控制；体重减轻15%或以上会对2型糖尿病患者产生改善病情（disease-modifying）作用，这是任何其他降糖干预都无法实现的结果。此外，在这一人群中，减肥带来的好处不仅限于血糖控制，还可以改善心脏代谢疾病的风险因素和生活质量。研究人员回顾了支持减肥在2型糖尿病治疗中的作用的证据，并提出许多2型糖尿病患者将受益于以体重为中心（weight-centric）的治疗方法。
在过去十年中，对2型糖尿病患者的治疗观念发生了重大变化，治疗目标发生了改变，在心血管风险高的糖尿患者群中除了长期以来一直坚持的单纯以糖为中心（glucocentric）的目标，还包括以心脏为中心（cardiocentric）的目标。研究表明，在标准治疗之外使用的几种降糖药，进一步降低了心肌梗死、卒中和心血管死亡的风险，在很大程度上与降低血糖浓度无关。然而，即使有这一里程碑式的进展，2型糖尿病的治疗主要集中在预防或治疗下游代谢结果，这些往往发生在疾病晚期。
上游干预是潜在的机会，以解决2型糖尿病及其相关代谢并发症的关键病理生理学驱动因素：肥胖（图1）。体重持续下降至少15%会对2型糖尿病的进展产生重大影响，包括大部分患者的病情缓解，并显著改善其他许多患者的代谢状态。
直到2021，唯一可以维持体重减轻的常规干预是减肥手术。然而，尽管外科手术有相当大的好处，但作为全人群干预的主要手段是不可行的。随着有效减肥药物的问世，其中许多药物可以直接降低血糖浓度，现在是时候重新考虑2型糖尿病患者的治疗目标，将治疗肥胖作为主要目标（将大幅减肥作为2型糖尿病患者治疗并达到血糖目标的主要手段）。这种以体重为中心的干预将破坏2型糖尿病的潜在病理生理学，逆转或减缓疾病进程，同时有益于其他相关的心血管风险因素，长期来看可以预防2型糖尿病的微血管和大血管并发症。
在此，研究人员回顾了支持将减肥作为基本目标的临床证据，提出了一种新的治疗框架，并探讨了在2型糖尿病患者中广泛应用这种方法的挑战。
2型糖尿病和肥胖是相互关联的异质性疾病
肥胖和2型糖尿病是异质性疾病。并非所有被归类为肥胖的人（即体重指数≥30 kg/m²）都有过度肥胖。此外，即使是那些过度肥胖的人，也不是所有人都会有代谢并发症，比如2型糖尿病。相反，有些只是轻度肥胖的人也会出现代谢并发症，这促使人们认识到脂肪组织病理学，而不是脂肪含量，可能是并发症的主要驱动因素。异常脂肪组织病理学的特征是脂肪细胞肥大、内脏肥胖和异位脂肪沉积，导致全身炎症和代谢功能障碍。这一过程与脂肪量或体重指数不成比例。例如，与白种人相比，亚裔人群往往在年轻、较低的体重指数和相对较少的体重增加后患上2型糖尿病，这很可能是由于内脏脂肪增多和β细胞反应不足导致胰岛素抵抗增加所致。
并非所有2型糖尿病患者都患有肥胖症，但大多数患者都有异常肥胖，这在机制上与2型糖尿病密切相关。在不同种族的人群中，肥胖、胰岛素抵抗和β细胞功能之间的关系受到不同程度的调节，进一步增加了2型糖尿病的异质性。然而，很难确定一大群2型糖尿病患者，他们不会从有意和持久的减肥中受益，从而减少脂肪组织病理学和改善代谢环境。
无论2型糖尿病的病理主要是胰岛素抵抗还是β细胞功能障碍，减肥都是有益的。胰岛素抵抗与肥胖有许多共同的病理生理学途径，因此，作为以胰岛素抵抗为主要驱动因素的2型糖尿病患者将从减肥中受益最大，而主要由β细胞功能障碍驱动的2型糖尿病患者不太可能得到缓解，尽管如此，减肥将最大限度地减少胰岛素需求，并可能降低β细胞脂毒性和糖毒性，从而改善代谢和血糖控制，并将总体治疗负担降至最低。
一些组织重新定义了肥胖，从基于体重转变为基于共病，以解释不同的表型。世界卫生组织将肥胖定义为“对健康构成风险的异常或过度脂肪积累”，美国临床内分泌学家协会将肥胖重新定义为一种基于肥胖的慢性疾病（adiposity-based chronic disease，也称为ABCD），以强调其长期性。尽管这些定义可能不足以识别那些已经患有与肥胖相关并发症的患者，但可以识别那些肥胖是疾病驱动因素的患者，以及那些会从减肥干预中受益的患者。
研究人员提出的治疗框架旨在将减肥作为2型糖尿病患者的一种改善病情的干预措施，这些患者被确定为患有以肥胖为基础的慢性疾病，并伴有高血糖。该治疗框架“以体重为中心”（weight-centric），以确认减肥是逆转脂肪病理最常见和最有效的手段。
在疾病连续体中减肥的益处
2型糖尿病的疾病连续体不仅限于血糖。最终导致高血糖的潜在代谢异常通常出现在2型糖尿病诊断前几十年，其特征是体重增加、中枢性肥胖（central adiposity）和胰岛素抵抗。随着β细胞对胰岛素抵抗增加后进行补偿的能力减弱，疾病发展为糖尿病前期，最终发展为2型糖尿病。随着β细胞功能的降低和高血糖症的恶化，该疾病发展为终末期2型糖尿病（图2）。虽然用于识别这些临床状态的阈值并不反映潜在病理学的变化，但它们用于做出治疗决策和建立对结果的预期。
当干预在糖尿病前期阶段开始时，潜在的结果是糖尿病前期的缓解或防止进展为显性糖尿病，而如果在诊断为2型糖尿病后开始相同的干预，则结果是糖尿病缓解或改善。当比较不同干预措施在不同研究中的有效性时，这种区别是相关的，因为干预开始的阶段将是结果的关键决定因素。“2型糖尿病缓解”的术语存在争议，并且没有标准定义；因此，在如何定义该终点的研究中，存在相当大的差异。
尽管如此，在疾病的所有阶段，减肥的益处都超过了降低血糖，包括改善代谢性共病（图1），预防甚至逆转与糖尿病相关的微血管并发症，如慢性肾病。
强化生活方式干预对2型糖尿病患者的减肥效果
减肥在2型糖尿病患者治疗中的价值早已为人所知。全面生活方式干预的研究已经产生了关于血糖控制甚至2型糖尿病缓解的数据。DiRECT随机对照试验（randomised controlled trial, RCT）评估了306名体重指数为27~45 kg/m²的成人和持续时间不到6年的2型糖尿病患者的强化饮食干预。经过两年的随访，饮食干预组的11%（17/149，即149人中有17人）减重至少15 kg，而常规护理对照组的减重比例为2%（3/149）。对272名参与者进行事后分析，70%（14/20）体重减轻至少15 kg的患者出现了糖尿病缓解[即，在至少停止降糖药物2个月后，糖化血红蛋白（HbA1c）的定义为<6.5%（<48 mmol/mol）]。相比之下，60%（15/25）体重减轻10~15 kg以下的患者，29%（21/73）体重减轻5~10 kg以下的患者，以及5%（8/154）体重减轻至5 kg以下（即从基线体重约100 kg开始）的参与者在2年时有糖尿病缓解。与对照组相比，强化干预组中2型糖尿病没有缓解的患者仍然有更大程度的HbA1c降低，并且需要更少的降糖药物。该研究表明体重减轻15%可导致大多数早期2型糖尿病患者病情缓解。
Look AHEAD RCT将5 145名2型糖尿病成年患者随机分为强化生活方式干预组（目标是减肥7%）或常规护理组。经过4年的随访，强化生活方式干预组的参与者的体重平均减轻了4.7%，对照组为0.8%。但只有很少的患者（干预组为7%，对照组为2%）的HbA1c低于6.5%（<48 mmol/mol），表明需要更大程度的减肥才能对2型糖尿病的病程产生有意义的影响。有趣的是，虽然在研究结束时（即大约10年的随访；干预组的平均体重减轻6%，对照组为3.5%），但两组之间心血管事件的主要终点没有显著差异，一项事后分析显示，在第一年体重减轻至少10%的参与者中，21%（1013/4899）在10年内发生心血管事件的风险比体重稳定或体重增加的患者低21%。此类研究支持体重减轻10%以上对2型糖尿病发病过程、糖尿病相关终点和长期并发症（包括心血管事件）的益处。研究还强调，长期生活方式干预的平均减肥量往往达不到临床医生和患者的期望，而且很少有参与者能够长期坚持生活方式干预。因此，8/10的患者需要额外的干预才能显著减肥和维持体重。
长期坚持减肥的挑战
肥胖作为一种慢性疾病，在大脑皮层下区域出现食欲失调，其病理生理学有助于解释促进体重恢复以应对卡路里减少的反向调节机制。节食导致的体重减轻会带来许多生理变化，这些变化似乎阻碍了长期减肥所需能量摄入的持续减少。由此产生的进食欲望增加和能量消耗减少为体重的恢复创造了理想的条件，尤其是在促进肥胖的环境中（例如，随时可以吃到低质量、高热量、快餐等食物和体力活动减少）。
大多数生活方式干预会在6个月内逐渐减轻体重，然后在1~3年内达到平稳和体重恢复，尽管持续监测、生活方式咨询和抗肥胖药物可以延长减重的维持时间。减少食欲的药物部分抵消了节食导致的食欲增加和饱腹感减退，但与大多数慢性病管理方法一样，只有在使用时才有效。
另一个主要挑战是个体差异，因为没法预测体重减轻或对2型糖尿病的后续影响。然而，2型糖尿病患者经肥胖治疗后的体重减轻程度低于非糖尿病患者。
减肥手术
减肥手术是治疗2型糖尿病患者肥胖的有效方法。它可以降低血糖，并在手术后几天内减少降糖药物的使用，在短期至中期（即5年内）和长期（即20年内）37%~51%的患者中，高达75%的患者的2型糖尿病有效缓解。几项比较减肥手术和最佳医疗护理的随机试验（表1）表明，减肥手术长期会带来更高的2型糖尿病缓解率并改善血糖控制。此外，减肥手术还能改善与肥胖相关的其他代谢性共病，如血压、甘油三酯、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇浓度异常。Roux-en-Y胃分流术后平均体重减轻22%~37%，袖状胃切除术后平均体重减轻19%，而药物治疗组为1%~10%。
体重减轻是2型糖尿病缓解最重要的预测因素，与年龄、糖尿病持续时间和胰岛素使用有关。在瑞典肥胖受试者研究(Swedish Obese Subjects Study)中，在整个队列（即手术组和对照组)中，体重指数下降超过15 kg/m²的患者中，两年后2型糖尿病的缓解率为97%（210/217），体重指数下降10~14 kg/m²的患者为78%（589/755），体重指数下降1~9 kg/m²的患者为60%（590/983），体重没有变化(即<1 kg/m²)的患者是20%（249/1247），体重增加的患者是11%（31/283）。尽管任何方式的减肥都有可能改善新陈代谢，但减肥手术还会诱导激素释放的改变，以调节胃肠道的食欲，通过肠-脑轴影响进食行为，也可以直接降低血糖。
国际糖尿病联合会（International Diabetes Federation）和美国糖尿病协会（American Diabetes Association）的治疗方法中包括减肥手术，但并非没有风险（表1）。此外，对像2型糖尿病这样普遍的疾病进行常规的侵入性手术治疗是不可行的。尽管如此，从减肥手术中得到的一个关键经验是，如果肥胖症得到有效治疗，体重长期下降15%以上，那么代谢控制可以持续，代谢并发症，包括微血管和大血管并发症可以预防。
与2型糖尿病患者体重减轻相关的药物治疗
全球有5种药物（即奥利司他、芬特明-托吡酯、纳曲酮-安非他酮、利拉鲁肽3.0 mg和索马鲁肽2.4 mg）被批准用于长期体重管理。此外，芬特明被批准在短期内使用（即最多3个月），但其长期使用的风险-效益分析并不有利。奥利司他已被批准用于肥胖治疗超过20年，减肥效果来自于将摄入的脂肪吸收减少约30%。
在过去十年中，几种集中作用于减少饥饿或促进饱腹感的药物已经问世，包括安非他酮-纳曲酮、芬特明-托吡酯和GLP1R激动剂利拉鲁肽。目前还没有公布这些药物的直接比较，但临床试验表明，平均而言，这些较新的药物促进了2型糖尿病患者12个月时安慰剂减重3%~7%（表2）。2016年的一项系统回顾和荟萃分析，包括对2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者的研究表明，芬特明-托吡酯与体重减少至少10%相关（54%的参与者）。发现减肥效果与不良事件发生率之间存在直接相关性。药物的不良反应各不相同（图3），但在所有类别中，干预组的总体停药率均低于安慰剂组。
2021年6月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了2.4 mg索马鲁肽（semaglutide）用于长期体重管理，主要是基于STEP临床试验结果。在2型糖尿病患者（n=1210；STEP 2）中，每周皮下注射2.4 mg索马鲁肽（持续68周）与安慰剂减重6.2%相关。HbA1c降低1.6%（17.5 mmol/mol；而安慰剂组为0.4%），68%的参与者的HbA1c水平从基线的8.1%（65 mmol/mol）降低到≤6.5%（≤48 mmol/mol）。值得注意的是，平均体重减轻似乎低于无2型糖尿病患者（STEP 1，安慰剂在68周时减轻体重12.4%），但超过1/4的2型糖尿病患者的平均体重减轻至少15%，安慰剂组为3%。
除了这些减肥药物疗法外，在被批准用于2型糖尿病的12类降糖药物中，有4类被认为能促进减肥：SGLT2抑制剂、GLP1R激动剂、双胍类药物（二甲双胍）和胰淀素类似物（普兰林肽）。在治疗6~12个月期间，观察到这些药物对成人2型糖尿病患者的平均体重减轻是适度的（即1.4~1.9 kg，HbA1c降低0.4%~0.9%），尽管个体间的反应差异很大。
现有的许多减肥药物和一些降糖药物可以实现约5%的体重减轻，从而改善与肥胖相关的并发症，并且所有可用的药物都与心脏代谢风险状况的改善有关。尽管如此，使用现有的药物疗法，只有少数患者能够维持大幅体重减轻，即使同时进行强化生活方式干预，这在临床试验之外实施尤其具有挑战性。
肥胖药物治疗管道和2型糖尿病的潜在作用
正在研发的几种药物可以发挥肠源性饱腹激素的作用，有可能改变当前的状况，使持续、大量的减肥成为2型糖尿病患者治疗的主要目标。它们对2型糖尿病尤其有吸引力，因为它们具有独立于体重的额外降糖效果。
双重和三重激动剂
具有双重和三重激动剂作用的单分子或多分子组合，GLP1与GIP、胰高血糖素或两者结合，利用肠道肽对食物摄入的互补生物学作用，模拟餐后几种肠道激素的内源性协同释放。
Tirzepatide是一种新型的双重GLP1和GIP类似物，目前正在进行的SURPASS 3期临床试验，每周皮下注射tirzepatide 5 mg、10 mg和15 mg，用于2型糖尿病患者的治疗。作为二甲双胍的补充，在40周内，所有3种剂量的tirzepatide与索马鲁肽相比，均能显著降低体重[5 mg降低7.6 kg（8.2%），10 m降低9.3 kg（9.3%），15 mg降低11.2 kg（11.9%）]和HbA1c（5 mg降低2.0%，10 mg降低2.2%，15 mg降低2.3%）。大多数参与者的HbA1c低于6.5%（<48 mmol/mol；tirzepatide组69%~80%与索马鲁肽组64%的参与者），表明之前理想的治疗目标正在成为现实，即使是长期存在的2型糖尿病患者[基线平均HbA1c为8.3%(67 mmol/mol)；2型糖尿病持续时间为8.6年]。
到目前为止，所有报道的试验都取得了同样令人印象深刻的结果。GLP1R和胰高血糖素受体（glucagon receptor, GCGR）激动剂的组合旨在利用胰高血糖素和GLP1对饱腹感的影响，同时用GLP1刺激胰岛素分泌来平衡胰高血糖素对肝脏葡萄糖的动员。到目前为止，结果令人失望。Cotadutide是一种合成肽，具有平衡的双重GLP1R和GCGR激动剂活性，对77名超重或肥胖以及2型糖尿病患者进行的一项2b期研究显示，服用最高剂量的cotadutide 300 mg，体重平均减轻5.0%（而服用1.8 mg利拉鲁肽和0.7%安慰剂，体重平均减轻3.3%），HbA1c降低1.2%（服 用 1.8 mg 利 拉 鲁 肽 和0.7% 安慰剂分别为1.2%和0.5%），39%的受试者（ 服 用 1.8 mg 利 拉 鲁 肽 和0.7% 安慰剂分别为38%和11%）在54周时达到低于6.5%（小于48 mmol/mol）的HbA1c水平。另一种GLP1R和GCGR双激动剂（BI456906）已开始用于治疗2型糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪性肝炎患者的2期临床试验。
胰淀素激动剂
与普兰林肽相比，cagrilintide是一种每周皮下注射的胰淀素类似物，目前正在开发用于治疗肥胖症。普兰林肽起效时间短，每天需要多次注射。在一项为期26周的2期研究中，706名无2型糖尿病的患者被随机分配接受cagrilintide 0.3~4.5 mg（5组接受不同剂量；每组100~102名患者）、利拉鲁肽3.0 mg（n=99）或安慰剂（n=101）。Cagrilintide导致进展性、剂量依赖性体重减轻，在第26周尚未稳定下来，所有剂量的体重减轻程度均大于安慰剂。此外，cagrilintide 4.5 mg的体重减轻程度大于利拉鲁肽3.0 mg。53.5%的受试者体重下降超过10%，18.7%的受试者体重下降超过15%。胃肠道疾病是最常见的不良事件。Cagrilintide也在联合索马鲁肽2.4 mg的剂量发现1b期研究中进行了评估。在20周时，cagrilintide 2.4 mg和索马鲁肽2.4 mg导致体重减轻17.1%，而索马鲁肽2.4 mg +安慰剂导致体重减轻9.8%。
一种新的治疗框架：持续减肥作为2型糖尿病的主要治疗目标
由于有了新的选择，是时候考虑2型糖尿病的治疗从当前以葡萄糖为中心的途径转变到治疗肥胖上。
持续两位数的体重减轻可以逆转2型糖尿病病理生理学基础的证据，与之前治疗目标发生改变时预防心血管事件的证据一样成熟。对于相当大一部分2型糖尿病患者来说，实现并保持显著的体重减轻（理想情况下>15%）应该重新定位为最初的主要治疗目标。体重减轻的临床益处是连续的，但至少15%的体重减轻更有可能扰乱2型糖尿病的病程。这一理念得到了DiRECT研究的支持，在该研究中，体重减轻至少15%的参与者达到了最佳的2型糖尿病缓解。此外，减肥手术减重15%对死亡率的好处显而易见。关于新药物的研究，例如索马鲁肽 2.4 mg和tirzepatide 15.0 mg，已经报道超过25%的2型糖尿病患者可以很容易地减掉15%的体重，并且这种体重减轻与大多数参与者的血糖控制接近正常有关。
2型糖尿病患者的脂肪组织减少可能会有好处。这一理念与降低2型糖尿病患者低密度脂蛋白胆固醇的原理相似，在2型糖尿病患者中，无论起始的低密度脂蛋白浓度如何，其优势都是明显的。以体重为中心的治疗方法在主要由胰岛素抵抗引起的2型糖尿病患者中益处最大；因此，该方法应该在这一亚群中优先考虑。然而，在大多数2型糖尿病患者中，减肥可以促进血糖控制和心血管风险因素的改善，因此，减肥是2型糖尿病治疗和大多数患者心血管风险管理的关键部分。
研究人员建议主要的治疗目标应由主要的2型糖尿病表现型决定。目前的工具不允许在临床实践中检测脂肪组织病理学，而且体重指数是一个次优的预测指标，可以预测患者是否能从大量减肥中获益。这一挑战与试图区分1型和2型糖尿病时面临的挑战类似。
虽然大多数患者都有明确的表现型，但在有些患者中并不能直接区分，甚至不可能区分。在改进的工具可用之前，建议对于主要由β细胞缺陷引起的疾病的患者中，主要关注降低血糖浓度是合适的。对于患有2型糖尿病和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者，主要目标是降低进一步发生重大心血管不良事件的风险，因此符合美国糖尿病协会、欧洲糖尿病研究协会和心脏病学会提出的治疗指南——应该优先考虑使用已知心血管益处的SGLT2抑制剂或GLP1R激动剂。对于射血分数降低的心力衰竭患者或慢性肾脏疾病患者，也应遵循类似的方法，其中应优先考虑SGLT2抑制剂。大多数其他2型糖尿病患者将有一个或多个胰岛素抵抗特征，符合肥胖相关的糖尿病表现型（与体重指数无关），并且可能受益于以体重为中心的治疗方法。
确定肥胖症是2型糖尿病主要机制因素的患者的显著特征包括：中心性肥胖、腰围增加、黑棘皮病、多发性皮肤病、高血压、高甘油三酯血症、非酒精性脂肪肝。在这一人群中，我们提出了总体重减轻至少15%的治疗目标，其目的不仅是改善血糖，而且是作为破坏2型糖尿病核心病理生理学的最有效方法，从而改变其长期病程，并预防其相关代谢并发症。因此，在这一亚群中，应优先考虑最有可能促进持续减肥的干预措施，其次是能够减少或预防2型糖尿病心血管并发症的药物治疗和其他促进血糖控制的药物。如果需要额外的药物联合治疗来达到血糖目标，那么应该选择不促进体重增加的药物。
年轻人或新诊断为2型糖尿病的患者更可能被归类为这一亚群，其中脂肪疾病是一个关键的机制特征，然而，这种以体重为中心的方法的好处并不取决于糖尿病持续时间，因此即使是长期患有2型糖尿病的患者也应该考虑。
与标准治疗相比，没有随机研究显示减肥对2型糖尿病患者的心血管结局有好处。然而，支持通过减肥减少大血管和微血管并发症的证据越来越多。一些随机对照试验在二次分析中报告了这些终点，高质量的前瞻性观察研究，如EPICP-Potsdam研究，观察到体重减轻与2型糖尿病患者微血管并发症的减少有关，而与基线体重指数无关。
同样，将降低心血管风险作为2型糖尿病和既往心血管或肾脏疾病患者的中心目标，并不能取代优化血糖控制的需要。必须强调的是，以体重为中心的目标不会排除血糖控制目标，也不会取代其他循证策略，以降低2型糖尿病微血管和大血管并发症的风险。虽然在大多数情况下，以两位数的体重减轻来治疗肥胖会改善血糖，但如果体重减轻不能达到血糖目标，或者如果临床上有紧急情况，则应增加进一步的降糖策略，以最大限度地降低微血管风险。根据现有证据，在所有患者中，即使是达到血糖目标或糖尿病缓解的患者，微血管和大血管并发症的风险也应继续得到全面管理。因此，肥胖管理是现有治疗目标的补充。
然而，将重点转移到优先减肥是一项重要策略，可以解决2型糖尿病发病过程中的关键驱动因素，其益处远远超过单纯降低血糖。
结论：
现在是时候考虑将大量（即两位数）体重减轻作为治疗2型糖尿病患者的主要治疗目标。这种方法将解决2型糖尿病发病过程的病理生理学问题；认识到脂肪组织病理学是肥胖、2型糖尿病和心血管疾病的关键驱动因素；并获得远远超过血糖的代谢益处。这种治疗目标的改变将使人们认识到肥胖是一种可逆性并发症，需要改变临床护理。
参考文献：Lingvay I, Sumithran P, Cohen RV, et al. Obesity management as a primary treatment goal for type 2 diabetes: time to reframe the conversation[J]. Lancet,2022,399: 394-405.