2022年1月7日，在大洋彼岸，我的好朋友郭良博士发来一个消息：一位57岁的患者接受了猪的心脏移植，存活了、手术成功了。

2022年1月7日，一位57岁的心衰患者David Bennett成功接受猪心脏移植。此前，该患者不遵医嘱服药，也没有很好地进行饮食控制，导致指标反复异常。他的主诊医生认为他已经没有资格再去接受人心脏移植，美国心脏移植等待名单上也将其去除。David Bennett进入到一种非常危重的状态，如果不接受心脏移植，可能会失去生命。所以，马里兰大学的医生就向美国食品药品管理局（FDA）提出申请，将猪-狒狒心脏移植模型后修饰好的猪心脏移植给他。在厂家和医生的配合下，世界首例猪到人的心脏移植宣告成功，这是一个伟大的创举，实现了跨远系的心脏移植。

在7000万年前，人类和猪有共同的祖先，经过7000万年的进化，我们和猪之间已经有了非常大的种系分离。我们和猪之间有15%~20%的基因差别，其中有几个关键的基因差别使得猪到人的心脏移植非常艰难。

人有46条染色体，猪有38条染色体，两者跨度非常大，所以实现从猪到人的心脏移植是一个非常艰难的科学历程，而且是一个非常重大的科学突破。可以想象，如果以后我们的器官出现了问题，包括心脏、肝脏、肾脏，甚至是一些细胞出现了问题，都可以通过猪或其他动物供体为我们提供“零件”，那我们将跨入到一个新纪元。

科学奇迹背后的人和事

首先，我们看关键的技术是什么？科学家对手术中使用的猪心脏进行了10个基因修饰，包括敲除4个基因，转移进去6个人类基因。另外，还需要特殊的器官保存条件。如果将猪心脏取出移植到狒狒体内，心脏跳动减弱，研究显示在猪心脏离体后，细胞内的线粒体发生凋亡。因此，需要对猪心脏采取特殊的保存方式，包括在保存液中持续灌注糖皮质激素和肾上腺激素，在保存液中放入可卡因，保证猪心脏在体外保持健康状态。同时，还需要有非常好的无菌设施。

什么是异种移植？

第一，同种异体移植。从人到人、猪到猪、大鼠到大鼠的移植叫同种异体移植（allogeneic）。例如，大鼠到大鼠的心脏移植，一般7~10天出现排异反应，心脏跳得越来越弱，最后停跳。并且发现它在2~4天内就出现了IgM、IgG抗体增加，之后大量的淋巴细胞、单核细胞浸润到心脏，发生非常强烈的排异反应，称为急性排异反应。

第二，近系异种移植（concordant）。近系的亲戚之间的跨种系移植，例如从仓鼠到大鼠、从猩猩到人的移植称为近系异种移植。如果把仓鼠的心脏移植到大鼠身上，4天内就会出现亚超急性排异反应。组织病理学研究发现，首先有大量的抗体攻击心脏，沉积在移植的心脏内。中性粒细胞，包括自然杀伤细胞等非特异性免疫反应马上启动，进入到心脏内，对移植的心脏进行杀伤。之后是细胞免疫和体液免疫进入。

第三，远系异种移植（discordant）。例如，从猪到人、从豚鼠到大鼠的移植称为远系异种移植。我（即本文作者肖飞）曾经做过豚鼠到大鼠的心脏移植，眼看移植的豚鼠心脏在大鼠体内跳了不到1个小时，就变成了一个巨大的血团。组织病理学看到整个血管内皮细胞全部被破坏，大量的补体以及凝血机制出现异常，随后还没有来得及发生急性排异反应，就已经出现了超急性排异反应。

所以，跨远系的种系是一个什么状态？比如说猩猩、人和猪之间是远系的，是一个共同祖先在几千万年前出现的。我们在自然界被细菌这一类低种系的生物感染，它们就在我们身体里诱导出来一些预先形成的抗体（preformed antibody）。当这些远系出现以后，我们的身体立刻可以识别，特别是启动我们的抗体和补体系统在它们的细胞表面打洞，让它们出现水肿，出现坏死。这也是为什么猪的心脏如果不经过修饰，豚鼠的心脏不通过修饰，移植到人或者大鼠身上，它们的血管内皮细胞就被我们打洞，之后出现了血栓，以及一系列超急性的破坏和排异反应。

还有一种移植叫同种同体移植（syngenic），双胞胎之间的移植就是同种同体移植，他们的基因完全一样，他们的器官互相接受移植，没有排异反应出现。还有一种纯种大鼠，当大鼠的兄妹交配20代以上，所有大鼠的基因都完全一样了，称为纯种大鼠。它们之间进行器官移植后可以存活下去，包括Lewis大鼠、Brown Norway大鼠等。

 20世纪50年代，麻省总医院的整形科医生Joseph E. Murray在双胞胎兄弟Richard和Ronald herrick之间成功进行了世界首例肾移植，因此获得了1989年的诺贝尔生理学或医学奖。

 人和人之间的移植是同种异体移植（allogeneic）。其中有一个非常著名的人物叫Starzl教授，他在1961年做了第一例人的肝移植。大家都知道，现在器官移植的主要障碍就是供体器官不足。虽然有了脑死亡，但是供体器官还是满足不了终末期器官衰竭受体的需求，所以人们很早就想用异种移植来代替人体的器官。

我有幸在1992年参加了第一届世界异种移植大会，Starzl教授等老前辈都参加了。当时大家辩论，猩猩作为近系移植的供体是否可以考虑给人提供器官，但是遭到了动物保护组织的坚决反对，而且猩猩之间的繁殖是一个非常缓慢的过程。全部的猩猩加在一起只可能提供70个供体器官，完全不可能满足人体需求。猴子的体重太小，狒狒又非常凶猛，而且狒狒身上的寄生虫和病毒非常多，所以也不太容易作为供体选择。所以，当时就提出来用转基因猪。虽然有的猪重达三四百斤，但是未成年的猪的器官大小和人非常相似。

当时，在剑桥大学和哈佛大学建立了两个转基因猪的工厂，主要是想把猪细胞表面的半乳糖和多聚糖的基因敲掉。多聚糖和半乳糖会出现超急性排异反应从而妨碍移植。前面讲过，在长期进化过程中，人们经历过很多的细菌感染，细菌表面都带有半乳糖以及多聚糖，于是在人体内预先形成了抗半乳糖和多聚糖的抗体。当这种抗体出现以后，我们会快速地识别，快速地结合并启动补体系统，把它们消灭掉。

猪的器官表面含有半乳糖，移植到人体后会引起超急性排异反应。因此，我们要把半乳糖和多聚糖的基因去掉，才有可能克服超急性排异反应，同时用免疫抑制剂把它控制住。

我在第一届世界异种移植大会上报道了一个近系器官移植研究，是用来氟米特控制仓鼠到大鼠的近系的跨种系研究。仓鼠到大鼠的心脏移植的存活时间只有4天，我们用药物的综合治疗抑制了亚超急性排异反应，同时也抑制了后续的急性排异反应，所以存活时间最后突破了100天，创造了一个世界纪录。

但是，异种移植可能会遇到一个更严重的问题，就是50天以后发生慢性排异反应的血管损害。当时Starzl教授、Roy Calne教授非常感兴趣，他们马上要了一些产品，去测试了他们的动物，也发现了同样的效果。当时美国第二大报纸《芝加哥论坛报》对我们的研究做了一个报道（A step closer），Dr. Williams的团队做出的突破性研究，包括我的名字肖飞（Dr. Xiao）。一个发行量200万份的报纸刊登一位中国学者的研究成果，这在当时是非常少见的。

Starzl教授在1993年报道了一个令人非常兴奋的研究，他把狒狒的肝脏移植到了一个35岁的乙肝患者身上，存活了70天，而且用常规的抗排异反应治疗，结果没有发现严重的排异反应，最后这名患者死于脑出血，而不是死于排异反应。这在当时是一个巨大的突破。

后来以我为第一作者，在《移植》（Transplantation）杂志上发表的一篇文章——用来氟米特控制仓鼠到大鼠的异种移植的排异反应（图4）。

我们把移植后的存活时间延长到了100天，而且平均存活时间创造了当时的世界纪录（表1）。这篇文章在1994年3月15日接收，结果在4月20日就被确定发表了，所以编者非常重视这个研究。后来我们又做了一个研究，我是第三作者，发现了与慢性排异反应进行对比，在仓鼠到大鼠的移植远期，我们看到了血管内皮增厚、平滑肌增生，特别是有大量的抗原抗体复合物沉积，所以发生了一个特有的慢性排异反应（图8）。

我们当时就给全世界的学者发出了一个信号，我们都重视超急性排异反应、亚超急性排异反应和急性排异反应。现在我们看到的远期问题是慢性排异反应，所以今天还是要给猪到人的心脏移植成功提个醒，也许它存活到一个月、两个月、三个月以后，会看到血管内皮增厚，平滑肌细胞增生，血管狭窄，最后出现了标准的血管病变，慢性排异反应就出现了，所以要做好这种准备。

 后来，我们又发表了一篇真正研究慢性排异反应的文章，也是发表在《移植》杂志上，也是在两个月之内就接收发表了。我们观察到在近系的或近亲的大鼠之间的慢性排异反应现象，这个研究成果被Starzl教授编写的一本书中收录（图9），我作为第一作者编写了这个章节。

小结：

猪到人的心脏移植手术是用什么样的基因技术来修饰的呢？首先，它是用了一个叫基因剪刀的CRISPR技术，也是现在最先进的、非常精准的技术。它敲掉合成半乳糖、多聚糖、N-乙酰神经氨酸和生长因子的4个基因。半乳糖和多聚糖是预先存在的抗体，会摧毁我们的细胞。所以必须把它们的基因敲掉，在胚胎阶段，科学家就把产生半乳糖和多聚糖的合成酶基因给敲掉了，另外还敲掉了一个生长因子的基因。

另外，还转入了6个人类基因。分为三大类基因，第一个是把人类的补体调节基因转进去了，包括CD59、CD55和CD46。我们人体来调节自身的补体，不要去针对基因修饰的猪的心脏进行破坏。还有一个免疫调节基因，包括最重要的CTLA4-Ig基因，它可以诱导免疫耐受。还有一个最重要的人体抗凝血基因，因为移植后会出现内皮细胞破坏，血管出现血栓等。

所以，总共进行了10个基因的修饰，包括了4个基因敲除和6个人类基因的转入，主要目标就是避免超急性排异反应的抗体识别，同时要去调节我们的补体，不要去破坏移植进去的猪的心脏。当10个基因修饰好了以后，把猪的心脏取出来，放到一个8℃左右的保存液里。保存液里放了肾上腺素、糖皮质激素，主要是保持它的活性和抗炎，还放入了可卡因，可卡因可以延长供体猪的心脏的存活概率，所以移植进去以后，我们的受体就可以去接受，而且很好地去保护心脏的功能了。