使用DMARDs治疗类风湿关节炎可以减轻疼痛，提高功能、生活质量和劳动力，减少关节损伤和残疾，以及减少全身炎症。
美国食品药品监督管理局（FDA）要求进行一项安全性研究，因为检测到Janus激酶（Janus kinase, JAK）抑制剂托法替尼（tofacitinib）可能存在风险。正如梅奥诊所风湿病科Ytterberg等报告的那样，口服类风湿关节炎试验（Oral Rheumatoid Arthritis Trial, ORAL）监测是一项为期4年的随机、开放标签、非劣效性、授权后、安全性终点试验，其中50岁或以上且至少有一个额外心血管危险因素的活动性类风湿关节炎患者，尽管接受了甲氨蝶呤治疗，但仍被随机分配（1:1:1）接受每日两次口服托法替尼5 mg或10 mg，或皮下注射肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）抑制剂（依那西普或阿达木单抗）。
与TNF抑制剂相比，托法替尼联合剂量组的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events, MACE）和癌症[不包括非黑色素皮肤癌（nonmelanoma skin cancer, NMSC）]的风险更高，并且没有显示托法替尼的非劣效性，MACE的危险比为1.33，癌症的危险比为1.48。三个试验组在以患者为中心的多个临床结果方面的疗效相似。
这些结果意味着什么？类风湿关节炎与MACE风险增加有关。使用TNF抑制剂和其他传统和生物改善病情抗风湿药（disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs）治疗类风湿关节炎与MACE风险降低相关，可能是通过减少炎症。类风湿关节炎患者MACE最相关的评估来自两项真实世界观察性研究，该研究使用了2003年至2012年的美国联合健康集团（United Healthcare）和1994年至2010年的英国健康改善网络（Health Improvement Network）的数据，以及一项随机、非劣效性试验，在平均3.2年的时间里，比较3 080名患者接受托珠单抗（tocilizumab）（一种白细胞介素-6受体的抗体）与依那西普的治疗。每100人-年的发生率分别为1.42、1.21和1.82（使用托珠单抗）。ORAL中的MACE发生率分别为每100人-年0.91（托法替尼5 mg，每日两次）、1.05（托法替尼10 mg，每日两次）和0.73（TNF抑制剂）。
ORAL监测显示，与TNF抑制剂相比，托法替尼组发生MACE和癌症的风险更高。这是一个值得关注和谨慎的原因，托法替尼用于治疗类风湿关节炎。在ORAL监测中，托法替尼和TNF抑制剂之间的一些MACE风险差异可能（至少部分）是由于TNF抑制剂比托法替尼更能降低心血管风险。本试验中没有使用传统DMARDs，所以没法对该假设进行评估。从本试验中无法确定与选择托法替尼而非选择TNF抑制剂相关的过度MACE风险，是否归因于TNF抑制剂相对于托法替尼更能降低MACE风险，或者托法替尼是否增加了MACE风险（即与安慰剂相比）；然而，这并没有改变关于MACE风险的两种药物之间选择的风险效益分析。
类风湿关节炎会增加患癌症的风险。在ORAL监测中，托法替尼和TNF抑制剂之间的癌症风险差异更难理解。癌症被列为TNF抑制剂的黑框警告。使用TNF抑制剂治疗类风湿关节炎可能会轻微增加NMSC或黑色素瘤的风险，但与癌症风险的总体增加无关。该试验表明，与TNF抑制剂相比，托法替尼的风险更高。这一发现使托法替尼成为目前或之前患有癌症的类风湿关节炎患者，或有癌症风险的患者的非推荐药物。类风湿关节炎患者的癌症风险因素还不太清楚，发病率差异很大。需要进行长期人群水平研究和大型安全性试验，以检查类风湿关节炎患者的癌症风险（可归因于类风湿关节炎、DMARDs或共病），并分析癌症风险是否因DMARD类型而异。
这些发现的临床意义是什么？最近，FDA发布了黑框警告，不仅针对托法替尼，还针对upadacitinib和baricitinib，这两种JAK抑制剂的MACE和癌症风险增加被认为是类效应（class effects）。FDA还将托法替尼和upadacitinib的适应症从对甲氨蝶呤的不完全反应改为对TNF抑制剂的不完全反应。对于对甲氨蝶呤反应不完全且有活动性疾病的类风湿关节炎患者，在新的起始阶段，TNF抑制剂将优先于托法替尼，尤其是65岁或65岁以上的患者。如果患者强烈要求或只愿意口服DMARD，且患者年龄在50岁至64岁之间，则在选择托法替尼作为治疗方案之前，需要充分讨论托法替尼与TNF抑制剂的风险。JAK抑制剂是类风湿关节炎的重要口服治疗选择之一。
这些结果不适用于谁？ORAL监测的结果不直接适用于以下类风湿关节炎患者群：50岁以下、50岁或以上但没有额外心血管风险因素的患者，以及对TNF抑制剂反应不完全或副作用不可接受的患者。用有效的DMARD治疗类风湿关节炎至关重要。使用DMARDs治疗类风湿关节炎可以减轻疼痛，提高功能、生活质量和劳动力，减少关节损伤和残疾，以及减少全身炎症。与TNF抑制剂相比，使用托法替尼的风险增加必须与患者口服药物的偏好相平衡。
参考文献：Jasvinder A. Singh. Risks and Benefits of Janus Kinase Inhibitors in Rheumatoid Arthritis - Past, Present, and Future[J]. New England Journal of Medicine,2022, 386 (4):387-388.