异染性脑白质营养不良（metachromatic leukodystrophy, MLD）仍然没有有效的治疗方法。意大利圣拉斐尔Telethon基因治疗研究所的研究人员评估了atidarsagene autotemcel (arsa-cel) 治疗MLD患者的安全性和有效性。

在该研究中，有29例有症状前或早期症状的早发MLD患儿接受了arsa-cel治疗，这是一种包含自体造血干细胞和祖细胞（haematopoietic stem and progenitor cell, HSPC）群体的基因疗法，在体外用慢病毒载体编码人类芳基硫酸酯酶A（arylsulfatase A, ARSA）cDNA转导，并与未经治疗的自然史（natural history, NHx）队列31例早发性MLD患者（按年龄和疾病亚型匹配）进行比较。患者在意大利圣拉斐尔医院接受治疗和随访。主要疗效终点是，与对照组相比，治疗组患者治疗后2年的总粗大运动功能评分提高了10%以上，治疗后2年的总外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cell, PBMC）ARSA活性与治疗前相比从基线水平发生变化。

分析时，26名接受arsa-cel治疗的患者存活，中位随访时间为3.16年。两名患者死于疾病进展，一名患者死于与治疗无关的突发事件。在白消安预治疗后，所有接受arsa-cel治疗的患者都表现出持续的基因修饰HSPC多系移植。治疗2年后，晚期婴儿型变异患者外周血单个核细胞的ARSA活性显著高于基线水平，平均增加18.7倍（p<0.0001），早期青少年型变异患者的ARSA活性增加5.7倍（p<0.0001）。治疗后2年，接受治疗的患者与年龄匹配和疾病亚型匹配的NHx患者之间的粗大运动功能测量总分的平均差异，对于晚期婴儿MLD（66%）和早期青少年MLD（42%）患者均具有显著性。大多数接受治疗的患者在健康儿童的预期范围内逐步获得运动技能，或运动表现稳定（保持行走能力）。此外，大多数患者在整个随访过程中表现出正常的认知发展，并预防或延迟中枢和外周脱髓鞘和脑萎缩；在症状出现之前接受治疗的患者中，治疗的益处尤其明显。输注耐受性良好，没有异常克隆增殖或可复制慢病毒的证据。所有患者至少有一次3级或以上不良事件。唯一与arsa-cel相关的不良事件是4名患者短暂出现抗ARSA抗体，这并不影响临床结果。

Arsa-cel治疗可保留大多数患者的认知功能和运动发育，减缓脱髓鞘和脑萎缩，对早发MLD儿童产生了持续的临床益处。

参考文献：Fumagalli F, Calbi V, Aiuti A, et al. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access[J]. Lancet,2022,399:372-383.