脑肿瘤与其他外周肿瘤相比具有独特的特点，由于髓系细胞在脑内的分布占主导地位和血脑屏障的存在。因此免疫原性较低。肿瘤细胞可以通过多种机制逃避免疫监视。肿瘤的氧代谢是影响免疫应答的最重要因素之一，肿瘤细胞过度呼吸可通过诱导肿瘤缺氧降低抗肿瘤免疫。例如，黑素瘤细胞的耗氧量与免疫检查点阻断效果呈负相关，而抑制氧代谢可使CD8+T细胞反应重新活跃。除CD8+T细胞外，缺氧还影响多种免疫细胞。例如，缺氧会扰乱自然杀伤细胞的细胞毒性，CD8+T细胞被招募到肿瘤区域，肿瘤微环境内的巨噬细胞会抑制T细胞反应，促使肿瘤生长和血管生成。

在人体内，γδ T细胞可以渗透到脑肿瘤区域，并且γδ T细胞在体外和体内对多种脑肿瘤细胞系都有潜在的细胞毒性。既然缺氧是脑肿瘤的一个特征，那么缺氧对γδ T细胞是否、以及如何影响呢？来自韩国高等科学技术研究院的Jang Hyun Park等研究人员最近证实，缺氧抑制了脑肿瘤中抗肿瘤γδ T细胞的功能。

研究发现，脑肿瘤细胞对氧有特别高的需求。当用化学方法抑制脑肿瘤细胞的耗氧量时，发现氧代谢并不影响传统的T细胞，而是影响了γδ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。具体来说，肿瘤缺氧在转录水平上激活了γδ T细胞蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）信号通路，导致受体NKG2D被抑制。虽然脑肿瘤细胞表达高水平的NKG2D配体Rae-1，但缺氧通过PKA信号通路阻止了NKG2D在γδ T细胞上的表达。二甲双胍治疗可抑制肿瘤细胞线粒体呼吸来减轻缺氧，降低γδ T细胞PKA亚基表达，恢复NKG2D表达及γδ T细胞的抗肿瘤功能，见图1。

这项研究揭示了脑肿瘤和γδ T细胞相互作用的关键机制，并强调了γδ T细胞在脑肿瘤免疫中的重要性。虽然脑膜淋巴管已被确定为大脑的淋巴系统，但大脑是一个相对有免疫特权的器官。中枢神经系统缺乏对组织移植的免疫反应，多形性胶质母细胞瘤微环境由小胶质细胞主导，而不是淋巴细胞。此外，肿瘤抗原的可及性受到血脑屏障的限制。因此，淋巴细胞在对抗脑肿瘤的免疫反应中所起的作用要小于其他类型的肿瘤。研究表明，肿瘤抗原扩散对淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫具有重要意义。然而，γδ T细胞不需要抗原呈递激活，因此是一个很好的治疗脑肿瘤的靶点。

参考文献：Park JH, Kim HJ, Kim CW, et al. Tumor hypoxia represses γδ T cell-mediated antitumor immunity against brain tumors[J]. Nature Immunology, 2021,22:336-346.