美国克利夫兰诊所Mellen中心的Marisa P. 等汇总了2008年1月1日至2020年10月27日关于多发性硬化及治疗的108篇文章，从多个角度对MS进行了阐释。

多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）是一种自身免疫性中枢神经系统（central nervous system，CNS）疾病，以炎症性脱髓鞘和轴突横断为特征，定义为轴突末梢断裂，代表不可逆的神经损伤。MS的病因尚不清楚，但与许多遗传因素（如主要组织相容性复合体HLA-DRB1位点）和环境因素，如维生素D水平、环境紫外线辐射、EB病毒感染与吸烟相关。

目前，MS的治疗包括病程改善疗法（disease-modifying therapies，DMTs）、对症治疗、生活方式改变、心理支持和康复干预。第一个DMT干扰素β-1b，于1993年获得美国食品药品管理局批准。截至2020年7月，共有9类DMTs获批用于MS的治疗（干扰素、醋酸格拉替雷、特立氟胺、1-磷酸鞘氨醇受体调节剂、富马酸酯、克拉屈滨、那他珠单抗、奥克列珠单抗、阿仑单抗）。

美国克利夫兰诊所Mellen中心的Marisa P.等汇总了2008年1月1日至2020年10月27日关于多发性硬化及其治疗的108篇文章，从多个角度对MS进行了阐释。

流行病学

MS多发于年轻人，平均发病年龄20～30岁。全世界MS的每10万人患病率为5～300人，并且在高纬度地区有所增加。纬度的影响可以解释为更多的阳光照射和更高的维生素D水平，这与较低的MS流行率有关。HLA-DR1*15:01等位基因是与MS相关的最常见的遗传因子，HLA-DR1*15:01携带者患MS的风险增加。儿童肥胖与MS风险增加有关。荟萃分析也表明，吸烟和EB病毒感染与MS发病风险增加相关。

病理生理学

MS是一种自身免疫性中枢神经系统疾病，整个中枢神经系统都有病变。最典型的病变是磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）发现的局灶性脱髓鞘和白质炎症。灰质和皮层病变在病理组织中也很常见，但在目前的影像学模式下可能无法可靠地观察到。急性炎症期之后，MS病变可能进入慢性状态，包括髓鞘再生，炎症消退而无修复，或炎症和髓鞘变性共存的“冒烟”状态。早期研究证明了T细胞在MS炎症和脱髓鞘进展中的作用。最近研究支持B细胞的致病作用，它最有可能是通过调节T细胞而致病。炎症和神经退行性变在MS患者发病时有不同程度的表现，并且随着时间的推移发生变化。

临床表现

MS的典型表现包括单侧视神经炎（视力模糊并伴有疼痛）、脊髓炎（肢体和躯干感觉障碍、无力和/或共济失调）、局灶性感觉障碍（肢体感觉异常、腹部或胸部感觉障碍）或脑干综合征（眼肌麻痹、眩晕、听力损失、面部感觉障碍）。神经学检查的客观结果可能包括传入瞳孔缺陷、感觉障碍、运动无力、共济失调和步态障碍，通常是在反射亢进的情况下。MS临床发作或复发定义为有一个单一的临床发作症状，客观的检查结果反映出中枢神经系统的局灶性或多病灶炎性脱髓鞘事件，急性或亚急性发展，持续至少24小时，有或无恢复，无发热或感染。

自然史

MS是一种病程可变的慢性疾病。复发缓解型MS（relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS）从临床复发开始，几乎或完全恢复，但随着时间的推移，可能恢复不完全，经常累积残疾。大约20%的RRMS患者在疾病后期出现进行性神经功能下降，并过渡到继发进展型MS（secondary progressive multiple sclerosis, SPMS）。一小部分患者（15%）从确定为原发进展型MS（primary progressive MS，PPMS）起，疾病开始进展。在目前的DMTs可用之前，对RRMS和PPMS患者的自然史队列研究显示，从发病到需要助行器的中位时间分别为20年和7年。在未治疗的RRMS中，第二次临床发作通常发生在头两年内，从发作到转化为SPMS的中位时间为15年。最近一项517例接受DMTs治疗的队列研究显示，10.7%的RRMS患者需要助行器，18.1%的RRMS患者在发病后平均16.8年转为SPMS。MS人群的预期寿命估计为75.9岁，而相应普通人群的预期寿命为83.4岁。

治疗

MS的治疗包括DMTs、急性复发治疗、共病治疗、症状控制、心理支持、康复策略和生活方式改变。

DMTs

DMTs降低了MS复发率并减少了短期残疾。1993年，FDA批准了第一个DMT——干扰素β-1b。在批准干扰素β-1b之前，使用了几种广谱免疫抑制药物，包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、静脉注射免疫球蛋白和糖皮质激素。由于样本量小，这些老的治疗方法的有效性并不确定。

米托蒽醌（Mitoxantrone），一种II型拓扑异构酶抑制剂，在2000年被批准用于RRMS和SPMS，但会导致剂量依赖的心脏毒性（充血性心力衰竭）。米托蒽醌已在很大程度上被具有类似疗效的DMTs取代，如那他珠单抗，安全性更好。那他珠单抗是一种单克隆抗体，可选择性结合淋巴细胞表面的α4整合素亚基，阻止淋巴细胞进入中枢神经系统。阿仑单抗也是一种单克隆抗体，可选择性地将CD52抗原结合在淋巴细胞上，导致淋巴细胞衰竭。克拉屈滨是一种嘌呤类似物，被吸收到快速增殖的细胞中，如淋巴细胞，并结合到DNA中，导致细胞死亡。

所有DMTs的主要作用机制被认为是减轻神经炎症。一些DMTs也可能减缓潜在的神经退行性变过程（如脑萎缩），但数据有限而且效果不如对神经炎症的效果那么明显。由于这些原因，所有DMTs都得到了批准用于治疗RRMS或活动性SPMS，它们被认为具有更多的炎症性疾病活动。PPMS的神经炎症较少而神经退化更多。唯一被批准用于治疗PPMS的DMT是奥克列珠单抗。据推测，奥克列珠单抗通过减少可能导致神经退行性变的B细胞介导的炎症来治疗进展性疾病。最近在SPMS中发现脑膜B细胞滤泡提示B细胞可能在进展性疾病中起着更重要的作用，这可能解释了B细胞耗竭疗法的益处。

疗效、安全性和不良反应

所有DMTs 3期临床试验的主要结果是MS的年复发率。然而，复发率因研究人群和试验进行时期的不同而不同。因此，对绝对复发率的解释应谨慎。表1列出了DMTs的25个不良反应，DMTs需要监测不良反应。有些（那他珠单抗和阿仑单抗）还需要特定的风险评估策略。由于其对免疫系统的影响，大多数DMTs与感染风险增加相关，典型的是尿路感染、上呼吸道感染和肺炎。

注射DMTs

注射类药物（干扰素、醋酸格拉替雷）与安慰剂相比复发率降低29%～34%。由于与口服和输液治疗相比有较低的感染发生率，它们通常被认为比其他疗法更安全，但有注射频率限制。有注射部位反应和流感样症状等不良反应。

口服DMTs

口服DMT药物（S1P调节剂、富马酸酯、特立氟胺）在２年内降低复发的效果从36%到58%不等。S1P受体调节剂——芬戈莫德（Fingolimod）、西尼莫德(Siponimod)、奥扎尼莫德(Ozanimod) ，每日给药一次，它们的主要副作用，如心动过缓和心脏传导阻滞是S1P受体初始激活的结果。在给药过程中，S1P调节剂作为一种功能性拮抗剂，导致受体下调。每个S1P调节剂以不同的亲和力选择性地结合5个S1P受体亚型。与心肌细胞上的1型受体相互作用可能导致第一次用药的心动过缓（0.5%～4%）和心脏传导阻滞（1.2%～3%）。S1P调节剂与疱疹感染风险增加（2.1%～8.7%）、肝酶水平增加（10%～15%）和黄斑水肿（1.6%～2%）相关，原因是血管通透性增加。因此，在使用芬戈莫德之前，需要对眼底进行黄斑水肿检查。弥散性水痘感染这一不良事件已被记录在案（3期试验中1例因弥散性水痘死亡）。使用S1P调节剂治疗的患者应接受全血细胞计数监测；血清转氨酶（丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶）和总胆红素水平测定，水痘带状疱疹病毒（varicella zoster virus，VZV）抗体检测；还有心电图检测。如果患者VZV抗体检测为阴性，建议在患者接种VZV疫苗后再开始治疗。

对于芬戈莫德，所有患者都需要首次剂量观察，通常是在门诊或患者家中进行至少6小时的脉搏和血压评估，以检测严重的心动过缓和心脏传导阻滞。对于西尼莫德，有心脏病史（窦性心动过缓、Ⅰ度或Ⅱ度房室传导阻滞或有心肌梗死或心力衰竭病史）的患者推荐首次剂量观察，黄斑水肿需要进行眼科检查。用药前需进行CYP2C9基因型检测，根据患者代谢药物的能力确定剂量和给药方案。对于奥扎尼莫德，建议对有葡萄膜炎或黄斑水肿病史的人进行眼科评估。

富马酸盐（富马酸二甲酯和富马酸地洛肟酯）最常见的副作用是皮肤潮红和胃肠道紊乱。需要监测<0.5×109/L的淋巴细胞减少。特立氟胺的不良反应是肝毒性（ALT水平>正常上限的3倍）。因此，前6个月需要每月进行肝功能检查。在特立氟胺治疗期间有结核发生风险，因此，结核病筛查在开始治疗前是必需的。克拉屈滨有几种常见的副作用，主要是感染，并可能增加恶性肿瘤的风险（胰腺癌、恶性黑色素瘤、卵巢癌）。治疗应以2个连续4～5天的疗程开始。由于存在乙型肝炎重新激活的风险（806个临床试验参与者中有1例发生，0.2%）。因此，克拉屈滨不应该在乙肝患者中使用。需要进行肺结核检测。

进行性多灶性脑白质病（progressive multifocal leukoencephalopathy，PML）可能是由于约翰坎宁安病毒（John Cunningham virus，JCV）的重新激活而发生的，JCV可导致中枢神经系统感染，这是由于免疫缺陷状态下的免疫监测减少。PML可在数日至数周内表现出各种进行性症状，包括虚弱、视力改变、记忆受损、意识模糊和人格改变，以及MRI扫描上相应的病变。芬戈莫德和富马酸二甲酯在MS中很少与PML相关。

单克隆抗体DMTs

单克隆抗体输液——那他珠单抗（Natalizumab），奥瑞珠单抗 (Ocrelizumab) , 奥法木单抗(Ofatumumab) ， 阿仑单抗(Alemtuzumab)，比注射和口服DMTs疗效更高，与安慰剂相比复发率降低68%，与干扰素β-1a相比复发率降低46%至59%。所有这些疗法都可引起输液反应，如头痛、恶心、荨麻疹、瘙痒和潮红，可通过预先使用抗组胺药、解热药和类固醇来缓解。与奥克列珠单抗（34%至40%）和阿仑单抗（92%）相比，那他珠单抗的输注反应较少见（24%）。阿仑单抗与自身免疫不良反应相关，包括常见的（40%）甲状腺疾病（甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进）和更严重的罕见疾病，包括免疫性血小板减少症（3.2%）和抗肾小球基底膜病（0.2%）。有脑血管事件相关报告，自2014年以来，向FDA报告的有13例。由于存在这些潜在不良反应，对阿仑单抗有风险评估和缓解策略（risk evaluation and mitigation strategy，REMS），要求每月进行实验室监测，直到最后一次给药后48个月，以便及时发现自身免疫性疾病。REMS是FDA要求的一项药物安全计划，以确保药物的益处大于风险。

使用那他珠单抗治疗最严重的风险是PML。在服用该药超过24个月的患者中，JCV血清阴性患者的风险估计为0.09例/1000，JCV血清阳性患者的风险为2例/1000。对那他珠单抗的REMS计划，包括每6个月JCV血清学检测和PML体征和症状监测。也有关于使用阿仑单抗治疗PML的报道。使用阿仑单抗常见疱疹感染（16%）。因此，从给药第一天开始，需要用阿昔洛韦（每次200mg，每日2次）预防疱疹，并在治疗结束后至少持续2个月，或直到CD4+淋巴细胞计数超过200/μL。奥克列珠单抗和那他珠单抗与低于10%的疱疹感染风险相关；预防措施不是必需的，但在某些情况下需要（例如淋巴细胞计数<0.5/μL）。其他CD20单克隆抗体，阿仑单抗和806名患者参与的克拉屈滨临床试验中的1名参与者发生了乙肝再活化。因此，奥克列珠单抗和阿仑单抗不能用于乙型肝炎患者。肺结核是阿仑单抗罕见的感染（0.3%）。建议开始前进行结核病检测。

治疗策略

基于对DMTs的风险和疗效的评估，有两种主要的RRMS治疗方法。过去，最常见的治疗方法是逐步升级的，从药效最低且副作用相对较少的药物开始。MS患者接受神经系统检查和MRI检查；如果有证据表明疾病活动，如复发或MRI活动，则治疗升级为更有效的药物。这种方法将风险降到最低，但可能导致治疗不充分。另一种选择是在诊断时就开始一种更有效的药物治疗。然而，这种方法的一个局限性是患者暴露于更高的不良事件风险中，一些患者可能不需要这种强化治疗。观察性数据表明，初始治疗时使用更高疗效的药物可能与转为SPMS的风险较低相关。正在进行的随机试验将为治疗选择提供更明确的证据。

复发治疗

DMTs的主要作用是防止复发与致残。然而，没有一种DMT能抑制所有复发。如果复发症状轻微且不影响功能，则无需治疗。对于中度或严重的复发，一线治疗通常是大剂量全身类固醇（静脉注射甲基强的松龙500～1 000mg），3～5天，以加速复发恢复。一项随机非劣效性试验得出结论：在临床改善MS方面，口服治疗效果并不比静脉注射类固醇差，并且在复发治疗方面具有相似的安全性。如果复发严重且属于类固醇难治型，那么血浆置换治疗可能是必要的。

DMT治疗时间

一旦开始DMT治疗，除非出现疾病恶化或需要更换药物的副作用，否则该药物治疗将是终身的。一些观察性研究表明，接受注射或口服DMTs的老年人，如果临床和影像学表现较长时间（4年）稳定，疾病活动的复发率较低，可能会因停止治疗而受益。一项正在进行的随机试验（DISCO-MS [NCT030730603]）正在评估“非活动性”疾病患者停止治疗是否有益。

怀孕和哺乳

女性在育龄期经常被诊断为MS。因此，怀孕和母乳喂养是治疗的重要考虑因素。一项前瞻性研究，对254名妊娠期MS女性患者进行随访，与怀孕前一年相比，这些女性在孕早期和孕晚期的平均复发率（未接受DMT）显著降低。妊娠中期的平均发生率与妊娠前相比没有显著差异。产后2个月的平均复发率增加到1.2；然而，只有28%的参试者经历了复发。

多项研究表明，妊娠前使用DMT可降低产后复发率。最近，一项包括7034名孕妇的荟萃分析显示，6430名孕前使用DMT的女性，年复发率从孕前的0.57减少到孕早期的0.36、孕中期的0.29和孕晚期的0.16，产后上升至0.85。除醋酸格拉替雷外，所有DMTs均应在怀孕前至少4个月停用（时间取决于药物）。在接受DMT的过程中应该控制生育。在治疗的早期讨论怀孕计划是非常必要的。当妊娠期复发时，应避免在前3个月使用类固醇，因为有致腭裂的潜在危险。

母乳喂养对复发率的影响尚不明确，但来自一项荟萃分析的证据表明，母乳喂养与产后复发风险低相关；在接受DMTs时不建议母乳喂养，注射疗法除外，因为许多DMTs存在于母乳中，对婴儿有潜在的危害。妊娠期应避免使用钆造影剂。

共病

MS患者的共病（如精神疾病和心血管疾病)，见表2。和其他行为（如烟草使用）与残疾增加、MRI改变（如脑容量降低）、死亡率增加和生活质量降低相关。这可能是由于直接的生物学效应，如加速神经退行性变、减少神经元修复、增加外周免疫激活，或间接效应，如延迟诊断、增加发病率和改变治疗反应。因此，具体的干预措施如戒烟、高血压管理和整体健康维护是很重要的。

精神障碍（抑郁和焦虑）在MS患者中更常见（21%～50%），估计患病率比一般人群高2～3倍。尽管这些精神疾病的患病率很高，但这些患者仍面临诊断不足和治疗不足的风险。治疗可改善MS患者的情绪和生活质量，并可改善DMT的依从性。

心血管系统的共病，如高脂血症、高血压、心脏病、糖尿病外周动脉病变，均将导致更糟糕的结果。在一项研究中（N=8983）, 确诊时有一种或多种的心血管共病与步态功能障碍的风险增加有关；在同一研究中，无心血管共病的患者从被诊断到需要辅助治疗的平均时间为18.8年，而有心血管共病的患者为12.8年。心血管共病加速残疾的机制可能是多因素的，原因是外周炎症增加、大脑炎症反应也增加、氧化应激增加、大脑内皮细胞破坏、低灌注/缺血和血脑屏障功能障碍。

生活方式的改变

生活方式的改变可以减少共病、改善转归。根据观察数据和小规模试点研究，体育运动与症状改善和抗炎作用有关，并可能与脑容量更大有关。在一项随机运动干预研究（N=42）中，观察到健康显著改善，以及抑郁症状、疲劳和语言学习和记忆的改善。目前还没有高质量的证据支持通过改变饮食来改善MS。维生素D补充剂经常被推荐，但还没有临床试验支持补充维生素D改善MS结果。

应该鼓励MS患者积极参加智力挑战活动，因为这些活动与改善认知功能有关。戒烟对MS患者也很重要，因为吸烟可能与更糟糕的预后相关。

对症治疗

对症治疗包括痉挛、疼痛、疲劳、认知障碍、膀胱和肠道问题、步态功能障碍、情绪失调和睡眠障碍等症状的治疗，是治疗中不可缺少的一部分。治疗这些症状应包括药物和非药物治疗的结合。痉挛是MS中常见的症状。此外，包括感觉障碍在内的慢性疼痛、背痛、紧张性痉挛、Lhermitte现象（一种从颈部向下辐射到脊柱或四肢的急性电击感，通常由颈部屈曲引起）、内脏疼痛和三叉神经痛也很常见。

疲劳和认知功能障碍可能是MS的直接影响，也可能是继发原因，如抑郁症或与睡眠有关的疾病。MS患者的疲劳可以持续，并倾向于随着热而恶化。MS的认知功能障碍通常影响言语记忆、回忆和抽象推理，并可能包括语言功能受损。在一项早期MS队列研究中（N=45），56%的MS患者在10年后认知功能受损。神经源性下尿路功能障碍常表现为尿急、尿失禁和尿频。MS患者在暴露于高温时，症状往往会恶化。因此，温度控制——包括使用空调，避免热水浴和桑拿浴，可能是改善MS相关症状的一个重要方面。

未来发展方向

正在评估的新疗法包括造血干细胞和间充质干细胞疗法，以及髓鞘再生疗法，有可能进一步改善MS治疗。大剂量免疫抑制治疗结合自体造血干细胞移植并不是常规疗法，但有证据表明它可能有治疗效果。促进髓鞘再生的治疗有可能减缓或逆转残疾。已经有一些关于各种化合物——如生物素、氯马司汀、奥匹努单抗（Opicinumab）、间充质干细胞，用于髓鞘再生潜力的研究，但数据有限。

总之，MS以身体残疾、认知障碍和其他影响生活质量的症状为特征。与安慰剂或活性对照剂相比，DMT治疗可将年复发率降低29%～68%。

参考文献：McGinley MP, Goldschmidt CH, Rae-Grant AD. Diagnosis and Treatment of Multiple Sclerosis[J]. Journal of the American Medical Association, 2021,325(8):765-779.