肿瘤相关突变促进组织损伤后胰腺肿瘤的形成，但这种情况是如何发生的尚不清楚。受损细胞内，这种突变导致的染色质改变，解释了恶性肿瘤的易感性。

随着年龄的增长，人体的许多组织渐渐变成由一个个的细胞群组成，这些细胞群被称为克隆，它们往往含有来自同一类型组织的恶性肿瘤中发现的基因突变。尽管这些克隆群除了与肿瘤相关的突变外，似乎是正常的细胞谱系，但对于这些细胞如何对暴露于紫外线或有毒化学物质等引起的损伤作出反应却知之甚少。一种称为化生的过程——组织损伤后一种细胞类型被另一种细胞类型替代——增加了肿瘤形成的风险。为什么在化生过程中不正常的修复使细胞易于形成肿瘤目前还不清楚。Alonso-Curbelo等人报告了一项关于小鼠胰腺癌的研究，揭示了突变如何使化生的结果倾向于肿瘤的发展。

大多数人类胰腺癌都含有KRAS基因突变，KRAS基因编码一种称为GTPase的酶，其在信号传递中起着关键作用。KRAS酶有助于控制健康组织中细胞的生长，但促癌突变会导致酶的过度活化，从而导致细胞的持续生长。胰腺导管上皮细胞在促癌基因KRAS突变的驱动下，可以形成一种名为胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）的恶性肿瘤。

一般来说，KRAS基因突变本身不足以驱动肿瘤的发展，然而，它们可以与环境介导的组织损伤协同作用，加速恶性转化。这是由化生的异常调节引起的（图1），其中一种胰腺上皮细胞（腺泡细胞）被临时重新编程为另一种细胞（类似于导管细胞）。这种转变称为腺泡-导管化生（acinar-to-ductal metaplasia，ADM），这种上皮细胞状态的转变是对环境压力的反应。

为什么KRAS基因突变的小鼠胰腺细胞对环境损伤的反应与缺乏这种突变的细胞不同？Alonso-Curbelo等试图回答这一问题。体外培养的细胞不能在活组织中忠实地重现事件，因此 Alonso-Curbelo等利用基因工程技术开发了小鼠模型。这些动物使作者能够特异性地追踪具有正常或突变KRAS的胰腺腺泡和导管细胞的命运，并确定它们对化学治疗介导的组织损伤的反应。

与先前的研究一致，作者发现在KRAS突变的小鼠中，组织损伤介导ADM后受损胰腺细胞的再生受损。与正常小鼠不同，那些KRAS突变的小鼠迅速发展出一种癌前细胞，称为胰腺上皮内瘤变，这是PDAC形成的前兆。

组织损伤后KRAS突变小鼠中这种肿瘤的迅速出现，使得作者推测染色质（细胞核中DNA和组蛋白的复合体）的异常调节可能解释了随后PDAC的发展。为了研究这一点，Alonso-Curbelo和同事们检查了具有正常或突变KRAS的细胞，以评估染色质可及性的任何全基因组差异。这里的可及性指的是处于“开放”构象的基因组区域，它允许DNA结合转录因子蛋白进入DNA并调节附近基因的表达。

损伤后，KRAS突变的细胞获得了与PDAC细胞相似的染色质可及性。相比之下，KRAS突变细胞中新发现的染色质区域在正常胰腺细胞损伤后仍保持“封闭”的构象。这些数据表明，KRAS突变和环境介导的组织损伤协同，在细胞完全恶化之前建立染色质可及性的肿瘤相关图谱，促进了肿瘤的早期形成。

可及染色质位点通常包含称为增强子的DNA序列，有助于调节基因表达。Alonso-Curbelo等推断，参与转录调控的蛋白质可能作用于KRAS突变细胞染色质可及性增加的区域，并促使组织损伤诱导的ADM转变为胰腺上皮内瘤样病变。为了研究这种可能性，作者使用RNA干扰技术来减少BRD4的产生，BRD4是一种转录共激活蛋白，是许多基因表达所必需的，特别是增强子元件簇引导表达的基因。研究表明BRD4是损伤诱导ADM后正常细胞组织修复所必需的，也是在KRAS突变的情况下ADM导致胰腺上皮内瘤变所必需的。

在分析可能导致胰腺上皮内瘤变的基因时，作者将重点放在Il33基因上，该基因在KRAS突变的细胞损伤后表达迅速增加。Il33编码炎症细胞因子白介素-33（IL-33），一种免疫系统信号分子。Alonso-Curbelo等发现，与具有正常KRAS的受损细胞相比，具有KRAS突变的胰腺细胞受损后，在编码Il33的区域具有更高的染色质可及性，并且Il33的表达更高。

为了证实IL-33的重要性，作者给组织损伤模型小鼠注射了IL-33。如果小鼠有KRAS突变，这种治疗会加速胰腺上皮内瘤变的发展，但是如果有正常的KRAS则没有效果。而且，作者清楚地证明了Il33表达的增加需要BRD4的正常表达。

这些数据与观察结果一致，第一代药物非选择性靶向基因调控模块BET 溴结构域（BD1和BD2），存在于所有BET蛋白中，包括BRD4，当在动物模型或临床上对包括PDAC在内的多种肿瘤进行试验时，证明了其有一定的实用性。下一代BET抑制剂可通过分别与BET蛋白的BD1或BD2结合，优先改变基因表达的维持或诱导。考虑到Il33的诱导是KRAS突变细胞向PDAC形成转化的基础，测试BD2选择性抑制剂是否能阻止或抑制向肿瘤形成的转化将是一个很有意义的问题。

在人体中，由环境因素（如大量饮酒）引起的胰腺损伤可导致慢性胰腺炎的炎症状态，这明显增加了发生PDAC的风险。然而，可能解释这一观察结果的机制仍然难以捉摸。这项由Alonso-Curbelo等进行的研究强调了在看似基本正常的细胞中，存在与癌症相关的突变是如何促使细胞对损伤的反应发生显著改变的，从而促进肿瘤形成。

鉴于我们的许多组织，包括血液、皮肤和肠道上皮细胞，都有克隆细胞群，这些细胞群经常受到环境介导的损伤，Alonso-Curbelo及其同事的发现具有深远的意义。他们的研究结果为将来研究其他组织中的癌前克隆对损伤的反应奠定基础。这些见解可能反过来促进药物的研发，比如靶向化生开始后组织再生异常的驱动因素。

参考文献：Vassiliadis D, Dawson MA. Mutation alters injury response to drive cancer[J]. Nature,2021,590:557-558.