在《柳叶刀》杂志上，美国希望之城综合癌症中心的Sumanta Pal与同事报道了一项随机、开放标签的2期临床试验结果，该试验针对未接受靶向血管内皮生长因子VEGF或靶向MET药物治疗的转移性PRCC患者。
乳头状肾细胞癌（papillary renal cell carcinoma, PRCC）是最常见的非透明细胞肾癌（renal cell carcinoma, RCC）亚型，然而它仍然是一种罕见的异质性恶性肿瘤。根据不同的组织学、分子和预后特征，PRCC分为1型和2型。在PRCC中MET通路的改变很常见，主要在1型肿瘤中观察到（80%），但也在多达一半的2型肿瘤中有描述。
由于缺乏高水平的证据，转移性PRCC患者的恰当治疗尚未明确。有几个问题悬而未决。首先，长期以来，PRCC一直被归为非透明细胞肾癌亚型，并被进一步确定为非常不同的临床和基因组实体肿瘤。其次，由于PRCC是一种罕见的实体肿瘤，专门用于PRCC的前瞻性临床试验必须面对的是缓慢的患者累积率，特别是当人群是根据特定的分子特征来选择的时候。
目前，一些针对晚期PRCC的临床试验主要是小队列2期单臂前瞻性试验。SUPAP和RAPTOR试验显示舒尼替尼（sunitinib）或依维莫司（everolimus）在转移性PRCC患者中的活性都很低。尽管如此，舒尼替尼已经被认为是PRCC的标准治疗方法，部分是基于对透明细胞肾癌患者的试验外推数据。2020年，AXIPAP试验报告了在44例转移性PRCC患者中使用阿西替尼（axitinib）的结果令人鼓舞——总缓解率（overall response rate，ORR）28.6%，但没有带来临床实践上的改变。回顾性数据表明，卡博替尼（cabozantinib），靶向血管内皮生长因子受体和MET，在非透明细胞肾癌中具有抗肿瘤活性，特别是对于PRCC，其ORR为27%，但目前尚无前瞻性数据。
MET通路已被确定为PRCC中有希望的靶点。MET抑制剂，如氟列替啉（foretinib）、沃利替尼（savolitinib）和克唑替尼（crizotinib），已经在几项2期研究中进行了评估，在MET驱动的转移性PRCC中有不错的结果，ORR为18%～50%，而在与MET无关的肿瘤中没有观察到有意义的活性。SAVOIR 3期临床试验是第一次尝试比较沃利替尼和舒尼替尼在MET驱动的PRCC患者中的疗效。然而，该研究过早地关闭了，从而无法就MET选择性抑制的潜在好处得出任何明确的结论。
在《柳叶刀》杂志上，美国希望之城综合癌症中心的Sumanta Pal及其同事报道了一项随机、开放标签的2期临床试验结果，该试验针对未接受靶向血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）或靶向MET药物治疗的转移性PRCC患者。研究招募了147名经组织学检查确认为晚期或转移性PRCC患者，他们分别接受舒尼替尼（46例）、卡博替尼（44例）、沃利替尼（29例）或克唑替尼（28例）治疗。按照既往治疗（10例患者既往接受过一次治疗）和PRCC亚型进行分配（27例为1型，79例为2型，41例未作其他说明）。在整个样本中，中位年龄为66岁，35例（24%）为女性，114例（78%）为白人。
该研究的主要终点是无进展生存期（progression-free survival, PFS）。在每个实验组记录了15个PFS事件后进行了中期分析，结果显示沃利替尼和克唑替尼组的表现不如舒尼替尼组，随后这两组被关闭。相反，与舒尼替尼相比，卡博替尼获得了最好的结果，改善了PFS （卡博替尼中位数9个月，舒尼替尼中位数5.6个月）和ORR （卡博替尼 23% vs舒尼替尼4%）。45例接受舒尼替尼治疗的患者中有31例（69%）发生3级或4级不良事件，43例接受卡博替尼治疗的患者中有32例（74%）发生3级或4级不良事件。
Pal和同事们的试验采取了务实的研究设计，将几种有治疗前景的分子与过去标准治疗药物舒尼替尼进行了比较，以确保实现最佳研究并将结果外推到临床实践中，这对PRCC非常重要。
然而，研究还存在一些局限性。由于医院的确诊结果存在差异，经主要研究中心确认后，高达24%的肿瘤最终不被认为是PRCC。这种差异可能影响疗效结果，因为卡博替尼组2型PRCC患者比例最终低于其他组。而2型PRCC已知预后较差，MET突变率低。Pal和他的同事们对卡博替尼在每个组织学亚群中的作用进行了预估，这似乎并没有改变对卡博替尼有利的结果。
最重要的是，选择一种与MET状态无关的常见组织学方法，对沃利替尼和克唑替尼的评估都具有挑战性。这一挑战可能部分解释了本研究中选择性MET抑制剂令人失望的结果。下一步可能开展一项针对转移性PRCC的随机临床试验，评估卡博替尼或MET抑制剂联合免疫治疗的疗效。但不管怎样，Pal及其同事的研究为晚期PRCC患者提供了目前可获得的最佳证据水平，而卡博替尼可以作为PRCC的治疗新选择。
参考文献：Borchiellini D, Barthélémy P. Cabozantinib: a new first-line option for papillary renal cell carcinoma?[J]. Lancet,2021,397(10275):645-647.