银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性疾病，表现为特征性的皮肤改变（如边界明显的红斑和鳞状皮肤病变），以及全身表现。银屑病被世界卫生组织（WHO）列为最严重的非传染性疾病之一，影响着全球2%～3%的人口。银屑病普遍被认为是由遗传易感性等位基因和环境因素相互作用而引起的。在遗传易感人群中，银屑病发病可能由刺激引起，例如轻微的机械创伤、上呼吸道链球菌感染、压力、晒伤或一些药物（如β受体阻滞剂、锂盐、抗疟药）。这些刺激因素导致机体产生白介素-23（interleukin 23, IL-23），诱导多种细胞因子（包括IL-17），进而直接或间接改变角质形成细胞和其他皮肤组织细胞的功能。

IL-23是一种异二聚体蛋白，由p19和p40亚基组成。IL-23在银屑病病变中最重要的作用可能是稳定分泌细胞因子的致病表型Th17细胞，并通过效应T细胞和记忆T细胞促进IL-17的产生。银屑病患者服用特异性抑制IL-23的单克隆抗体后，可能会直接减少IL-17的产生，进而使皮损减少甚至完全消失。2017年7月，美国食品药品管理局（FDA）批准第一个特异性IL-23抑制剂古塞库单抗（guselkumab）用于治疗中重度银屑病。古塞库单抗选择性结合IL-23的p19亚基，阻止细胞因子与其细胞膜受体结合，从而阻止随后细胞内受体介导的信号传递。另外两种特异性IL-23抑制剂也已获批：替拉珠单抗（tildrakizumab，2018年）和瑞莎珠单抗（risankizumab，2019年）。第四种是抗IL-23 p19的单克隆抗体mirikizumab，2期临床试验显示75%的中重度斑块型银屑病患者在第16周达到PASI-75，67%的患者达到PASI-90。mirikizumab治疗银屑病的3期临床试验目前正在进行。

IL-17是二硫键连接的IL-17A分子的同二聚体。在银屑病皮损中，IL-17主要由CD4+和CD8+T细胞产生。与IL-23类似，IL-17家族细胞因子通过由两种跨膜蛋白组成的受体复合物作用于靶细胞。IL-17RA和IL-17RC的跨膜复合物不仅传递IL-17（即IL-17A同二聚体）的作用，而且传递IL-17A-IL-17F异二聚体和IL-17F同二聚体的作用。截至2020年12月，已有三种IL-17抑制剂被批准用于治疗银屑病。苏金单抗（secukinumab）和伊克珠单抗（ixekizumab），与IL-17A结合并阻止IL-17A同二聚体和IL-17A-IL-17F异二聚体与其受体相互作用，布罗达单抗（brodalumab）是抗IL-17RA的单克隆抗体。由于IL-17RA链参与至少三种不同的受体复合物，布罗达单抗不仅可以防止IL-17A同型二聚体和IL-17A-IL-17F异型二聚体的作用，还可以防止IL-17F同型二聚体、IL-17C和IL-17E（IL-25）的作用。

此外，IL-23和IL-17细胞内信号传导抑制剂，如TYK2抑制剂或RORγt抑制剂正在开发中。跨膜IL-23R复合物与两种酪氨酸激酶JAK2和TYK2相关，它们是将IL-23信号传递到细胞中所必需的。通过JAK2或TYK2发挥作用的细胞因子包括IL-22、IL-19、IL-20，它们在银屑病中具有致病作用，这些介质靶向角质形成细胞。在众多用于银屑病的JAK抑制剂候选物中，有几种对JAK具有高选择性：巴瑞替尼(baricitinib)、托法替尼（tofacitinib）、itacitinib（INCB039110）、solcitinib（GSK2586184）、PF-06700841、PF-06826647和deucravacitinib（BMS-986165）。

IL-23信号中JAK的激活导致STAT3的磷酸化。该转录因子调节IL-17A、IL-17F、IL-22和IL-23R的表达。此外，STAT3传递与T17细胞编程密切相关的细胞因子IL-6和直接作用于角质形成细胞的IL-22、IL-19、IL-20和IL-24的信号。虽然STAT3已经被很好的研究，但是选择性化合物对其直接抑制仍然是药理学上的挑战。在这种情况下，一个可行的靶点是RORγt，一个共同负责T细胞中IL-17表达的关键转录因子。在已开发用于临床的几种RORγt抑制剂中，VTP-43742、BI 730357、JTE-451和AUR101已进入第2阶段研发。

分子和细胞学研究使银屑病的免疫学特征得以破译，并有助于将这种慢性炎症性皮肤病归类为以IL-23和IL-17为主的疾病。阻断IL-23或IL-17的治疗可显著减少银屑病皮肤病变，甚至令其消退，并改善大多数银屑病患者的生活质量。以IL-23和IL-17为靶点的生物制剂以其有效性和安全性为基础，是近十年来皮肤病学的一大成就。在未来几年，必须确定哪种现代疗法，包括公认的抗肿瘤坏死因子治疗，能最有效地对抗银屑病的共病，特别是代谢、内分泌和心血管改变。合理的治疗可延长患者的预期寿命。另一个主要任务是阐明抗IL-23或抗IL-17治疗对疾病自然病程的影响。我们有理由相信，早期使用特异性疗法不仅能根除短寿命的致病细胞，还能防止长寿命致病细胞的出现和扩增。综上，以IL-23和IL-17为靶点治疗银屑病的成功为其他慢性炎症性疾病的治疗和管理提供了借鉴。

参考文献：Ghoreschi K, Balato A, Enerbäck C, Sabat R. Therapeutics targeting the IL-23 and IL-17 pathway in psoriasis[J]. Lancet,2021,397:754-766.