肾脏在维持人体体液平衡、血糖控制和药物排泄中起着关键作用。而药物引起的肾毒性导致了大量患者的肾功能丧失。药物肾毒性由多种机制驱动，包括肾小球内血液动力学改变、肾小管细胞毒性、炎症、晶体性肾病和血栓性微血管病等。阐明特定的肾损伤机制是认识和预防药物引起的肾损伤的关键。这对于环孢素和顺铂等药物治疗尤其重要。近日，耶路撒冷希伯来大学的Aaron Cohen等研究发现了一种新的可逆转药物肾毒性的方法，改善了肾功能。

近端肾小管是一个复杂的血管结构，该结构对药物毒性特别敏感，并且经常是药物肾毒性对肾脏造成的首个也是最严重损害的部位。研究人员利用带血管的近端小管球蛋白芯片和组织包埋传感器模型来阐明了药物肾毒性的机制，并加以逆转，利用生物传感器来追踪组织对药物的实时响应。模型显示，免疫抑制药物环孢素和抗癌药物顺铂在亚毒性浓度下破坏近端小管的极性，导致葡萄糖积聚和脂质毒性。恩格列净（empagliflozin）是一种钠-葡萄糖共转运体-2（sodiumglucose cotransporter-2，SGLT2）抑制剂，通过阻断葡萄糖再吸收可以阻断环孢素和顺铂的毒性。回顾性研究247例被诊断为肾损害的患者，接受环孢素或顺铂联合SGLT2抑制剂恩格列净治疗后，肾功能显著改善（P<0.001），肾损害的标志物肌酐和尿酸降低。

研究结果证明了集成传感器的肾脏芯片在阐明药物肾损伤的作用机制和快速重新制定有效治疗方案、提高药物安全性等方面的潜力。

最后，研究人员强调该分析仅限于近端小管，尚缺乏药物联用的药代动力学或药效学临床证据。因此，恩格列净与环孢素或顺铂的联合应用还需进一步的随机安慰剂对照临床研究，提供减少肾损伤的组织学证据。但不管怎样，该研究为集成传感器肾脏芯片在药物开发中的应用带来了希望。

参考文献：Cohen A,Ioannidis K,Ehrlich A, et al. Mechanism and reversal of drug-induced nephrotoxicity on a chip[J]. Science Translational Medicine,2021,13,eabd6299.