免疫辅助疗法的理想参试者是医院获得性多重耐药感染的患者，这些患者几乎都有免疫抑制现象，并且死亡率很高。如果免疫疗法被证明是一种有效的治疗方法，它可以作为对抗日益致命的耐药感染的武器。
抗生素的发现或许是20世纪最重要的医学进步，挽救了无数的生命并促进了现代医学的快速进展。但是随着抗生素的广泛应用，多重耐药性病原体的出现使许多抗生素失效，难治性感染的发生率急剧上升，美国在2019年由于难治性感染死亡的人数多达3.5万人。幸运的是，对细胞免疫作用机制的了解，特别是近年来关于T细胞亚群研究的进步让我们在抵抗难治性感染方面看到了新的曙光。Amezcua Vesely和Zander的关于Th17细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞的研究，有可能为对抗威胁生命的难治性感染提供新的治疗方案。
败血症导致的死亡，近年来一直被认为是由细胞因子风暴（即炎症风暴）所介导的过度炎症的结果，但Hotchkiss R等提出了不同的观点和解释。生命支持疗法的进展，显著减少了败血性休克早期阶段的死亡风险；绝大多数幸存患者在初始炎症期后表现为长期的免疫抑制。多种机制可能导致了免疫抑制，其中包括凋亡诱导的淋巴细胞耗竭、髓系来源抑制性细胞和调节性T细胞的数量增加。免疫抑制主要表现为紧随其后的继发性感染的出现，通常是机会性感染病原体，大约30％～40％脓毒症持续发作的患者会发生这种继发感染。脓毒症死亡患者的免疫状态提示宿主免疫功能在其中发挥了重要作用，这包括：老年患者，其普遍存在免疫老化；以及酗酒、营养不良、患有癌症或合并其他并发症损害免疫系统。脓毒症持续发作的患者中，有50％发生潜伏机会性感染病毒的重新激活，进一步说明了患者存在严重的免疫抑制状态。在免疫功能正常的人群中，这些机会性感染病毒，例如EB病毒、巨细胞病毒等通常并不会发病并损害机体功能。
免疫系统中的粘膜相关恒定 T细胞（Mucosal associated invariant T cells，MAIT 细胞）和γδT细胞是先天固有样淋巴细胞，位于支气管粘膜以及肠道粘膜淋巴细胞固有层等，可以在病原体入侵时快速分泌干扰素-γ（IFN-γ）和白介素-17(IL-17)等细胞因子，发挥杀伤作用。Amezcua Vesely等认为组织驻留记忆性CD4+T细胞（CD4 tissue-resident memory T cells，CD4 TRM细胞）也归属于先天固有样淋巴细胞。其发现CD4 TRM细胞驻留于肺中，并来源自效应Th17细胞（该类细胞分泌IL-17），并且它们在小鼠感染模型中有助于清除耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌。进一步的研究证实IL-7是维持这些CD4 TRM细胞在肺中存在所必需的。Zander等报道CD4+ T细胞可以通过产生IL-21发挥新的支持作用：它们刺激CD8+T细胞亚群的产生，该亚群清除了机会性病毒感染小鼠模型中被病毒感染的细胞。
这些研究对实验性免疫辅助疗法的发展具有重要意义（图1）。在过去的几年中，针对败血症患者开展了包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte–macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）、干扰素-γ、抗PD-1（程序性细胞死亡受体-1），抗PD-L1（程序性细胞死亡配体-1）和IL-7等多项Ⅰ期和Ⅱ期试验。尽管试验规模较小，但结果表明这些药物具有令人满意的安全性，不会引起细胞因子风暴，并改善了患者的免疫指标。此外，越来越多的病例报告表明，难治性感染患者接受免疫辅助治疗可以改善临床预后，这些病原体包括JC病毒（进行性多灶性白质脑病的病原体）、丙型肝炎病毒、金黄色葡萄球菌、念珠菌和毛霉菌等。这些免疫辅助治疗方案中的大多数，可快速激活反应性免疫细胞，包括CD4 TRM细胞、MAIT细胞和γδT细胞。总体而言这些研究提示，在试验性治疗临床试验中，免疫辅助治疗方案可以治疗诸如败血症等难治性感染情况。
直到最近，对于如何在败血症患者中增强免疫力的方法，大多数研究仍然是针对中性粒细胞和单核细胞，而非针对T细胞。免疫系统就像一个乐团，当所有组件都协调工作时，它可以发挥最佳作用。在免疫系统大乐团中，CD4辅助性T细胞发挥类似于乐团指挥的角色。肿瘤学研究证明了靶向T细胞在进行有效免疫反应中的重要性：诸如PD-1、CTLA-4和PD-L1等逆转T细胞衰竭的免疫检查点的抑制剂，是当前的肿瘤学研究的“超级巨星”，在全球开展了大量的临床试验。抗PD-1和抗PD-L1药物被批准用于治疗10多种不同类型的肿瘤，从而突显了T细胞的强大功能。目前正在多项肿瘤学试验中应用的IL-7，不仅激活CD4和CD8+T细胞，而且激活MAIT细胞和γδT细胞。科学家们预测，联合药物疗法最终也将成为败血症治疗的标准方案。
免疫疗法目前正在肿瘤学领域开展的试验多达1700多项，然而几乎没有涉及败血症患者领域的试验。最重要的是，制药公司和卫生管理部门的领导者，需要有远见和勇气来支持在包括败血症在内的传染性疾病中开展能够增强宿主免疫力的试验。检查点抑制剂在取得巨大成功之前，对类似的对免疫疗法的强烈怀疑一直弥漫在肿瘤学领域。免疫辅助疗法的理想参试者是医院获得性多重耐药感染的患者，这些患者几乎都有免疫抑制现象，并且死亡率很高。如果免疫疗法被证明是一种有效的治疗方法，它可以作为对抗日益致命的耐药感染的武器。（编译：赵永刚）
参考文献：New England Journal of Medicine 2020;382:1270-1272