Medina等人在《自然》杂志发表文章称，通过揭示对生物体有重要影响的凋亡细胞的代谢过程，使凋亡这个过程变得生动起来。

每一秒，我们体内就有数百万个细胞死亡，如组织更替和对环境压力的反应。绝大多数的死亡是由一种叫做细胞凋亡的过程引起的。这是细胞自杀的一种形式，它由半胱天冬酶精心策划，这种酶可以分裂数百种不同的细胞内蛋白。通过有序的分解过程可以有效地将凋亡细胞包裹起来。细胞核中的DNA被切成小块，丝状肌动蛋白的细胞质“骨架”被重塑成更小的碎片，细胞表面的一种特殊脂质信号暴露给免疫细胞，如巨噬细胞，以摄取(吞噬)并消化凋亡细胞。

从最初对细胞凋亡的描述开始，我们就知道这种形式的细胞死亡不会像其他类型的细胞死亡(如坏死)那样触发炎症反应。后续研究证实细胞凋亡具有抗炎作用，因此有人建议注射凋亡细胞来控制炎症。细胞坏死引起的炎症被认为是与损伤相关的分子释放模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs)，其中有几个已被确认，相比之下，研究人员对凋亡细胞抗炎的作用机制知之甚少。巨噬细胞吞噬凋亡细胞促进组织修复，而负责这种作用的凋亡相关分子目前尚不清楚。 

Medina和同事发现，在体外培养的哺乳动物细胞(包括人体细胞)在凋亡过程中，凋亡细胞释放的小分子可以诱导巨噬细胞表达参与组织修复和抑制炎症的基因。作者推测，凋亡细胞代谢过程中产生的分子，是造成这种效应的原因。Medina等对不同细胞类型在不同触发因素下发生的凋亡进行了研究，发现了所有细胞在凋亡过程中持续释放的代谢物，而细胞内的其他代谢物并没有被释放。至少在一定程度上,这种特异性是由于细胞表面特定蛋白质通道（pannexin1，PANX1）的选择性，当被半胱天冬酶裂解后，该通道才开启。

研究人员检测了所有凋亡细胞释放的6种代谢物，他们发现没有一种单独对巨噬细胞的基因表达谱有显著影响。然而，一起使用这6种代谢物则对基因表达模式有显著影响，并且，将巨噬细胞暴露于其中的3种代谢物(亚精胺、鸟苷酸和肌苷酸)的混合物中，至少可以部分诱导类似的表达谱。研究人员称这3种代谢物的混合物有显著的抗炎作用——在小鼠关节炎模型中抑制炎症反应，并抑制小鼠肺移植物的排异反应。

亚精胺是一种多胺分子，主要由氨基酸（精氨酸）通过鸟氨酸分子等中间体转化为多胺的代谢途径产生。Medina和同事通过这一途径追踪精氨酸转化为亚精胺的过程，发现被诱导凋亡的细胞在死亡前增加了亚精胺及其前体丁二胺分子的合成。凋亡细胞释放亚精胺，但不释放丁二胺。另外，亚精胺的释放呈PANX1依赖的模式。

虽然这一现象仅用一种诱导凋亡的条件(即紫外线辐射)进行监测，但这一发现提出了一种可能性，即凋亡的激活驱动了合成亚精胺的途径。研究人员观察到，一种称为BH3类似物的药物直接触发细胞凋亡的一个核心步骤，即线粒体细胞器的渗透作用，这一过程被称为线粒体外膜渗透作用(mitochondrial outer membrane permeabilization，MOMP)，它的使用导致了亚精胺水平的释放与紫外辐射介导的细胞凋亡相似。也许MOMP阻止鸟氨酸进入线粒体(在线粒体中，鸟氨酸转化为瓜氨酸分子)而导致鸟氨酸在细胞质中被动员，从而产生精氨酸。

尿素分子是精氨酸转化为鸟氨酸的副产物。尿素是坏死细胞释放的一种炎症性物质，但作者没有确定尿素在凋亡过程中是否通过PANX1释放。Medina和他的同事观察到凋亡过程中精氨酸代谢增加，如果尿素不通过PANX1释放，这可能提供了一个进一步的理由，说明凋亡不具有炎症性。

精氨酸、鸟苷单磷酸和肌苷单磷酸在巨噬细胞中是否引起反应，为什么这三种代谢物只在一起作用? 鸟苷酸和肌苷酸向已知的G-蛋白偶联腺苷受体发出信号，而精氨酸可广泛参与活动。分子肌苷(可以从肌苷酸中提取) 具有抗炎作用，可防止细菌毒素引起的致命炎症。亚精胺可能增加腺苷受体的抗炎信号。人体细胞对肌苷抗炎作用的敏感性比小鼠细胞低10倍，这可能是由于不同物种间腺苷受体表达和功能的不同，因此，试图利用这些代谢物来治疗人类疾病的努力具有一定挑战性。

Medina和同事的工作为将来研究细胞凋亡如何引发代谢变化，以及代谢产物的调控释放如何影响组织提供了更多可能性。与细胞凋亡相比，其他形式的细胞死亡对周围细胞的影响不同，这些细胞死亡引发的代谢变化是否影响周围细胞，以及如何影响周围细胞，目前尚不清楚。细胞死亡通过一种调节性坏死的形式，合成和分泌一种叫做细胞因子的分子来影响炎症；凋亡细胞在一段时间内保持完整，释放可溶性代谢物，这些代谢物在组织内扩散，影响邻近细胞的生理功能；凋亡细胞并不是等待清除的惰性死细胞，其能够通过释放代谢物调节组织内邻近细胞的基因表达模式。

（编译：宫健）

参考文献：Nature 2020;580:36-37