现代生物医学研究的一个最显著的成就是发现和推广了抗逆转录病毒疗法（antiretroviral therapy，ART）来治疗人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染。自从1996年引入抗HIV感染的多药联合疗法以来，ART已经挽救了无数的艾滋病患者的生命，延长了艾滋病患者的预期寿命。

尽管艾滋病的治疗已经取得了这些非凡的成就，绝大多数临床上接受ART的HIV感染者都需要连续不断地治疗，这主要是由于HIV总是持续存在以及HIV相对快速的血浆反弹，所有停止ART的HIV感染者，包括那些血浆病毒已控制了许多年的病例中都观察到这样的现象。这使人们相信，在现有的医疗水平下，一旦感染HIV就需要终身治疗。

ART这种治疗方法有许多问题需要克服，包括时间长了患者较难遵从医嘱，潜在的长期治疗的耐药性和累积毒性，以及经济和后勤方面的障碍。为了解决这些问题，从事艾滋病研究的人员已经开始探索一些意义深远的新疗法：在停止ART后也能达到持续的病毒缓解，阻止血浆病毒反弹。这些疗法各有特色，但最为常见的方案是消除持续存在的病毒，促进CD4+T细胞对抗HIV或增强宿主对HIV的应答反应。近几年，很多人都在关注根除HIV的前景，但是实现起来面临的挑战也不少。

HIV库是一大障碍

1997年，三个独立的研究共同表明，所有的艾滋病患者体内都长期潜伏着病毒，尽管有好几年这些病毒水平都低于检测下限。人们意识到，征服艾滋病会是一场持久战。纵向研究进一步证实，即便是ART治疗在临床上有效，患者体内长期潜伏的HIV也会让仅通过ART疗法来根治艾滋病的希望渺茫。

虽然导致病毒反弹的确切来源尚未完全阐明，但普遍认为在停止ART两周内，潜在感染的CD4+T细胞和其他病毒库都直接或间接地有助于病毒反弹。当然，其中涉及到的机制很复杂。值得注意的是，最近对ART治疗患者的基因组的病毒整合位点分布情况进行的大量分子分析发现了HIV前病毒DNA持续存在的一个重要的潜在机制。

研究显示，整合在CD4+T细胞中的HIV前病毒DNA的克隆性扩增发生在与肿瘤发生或细胞的生长、分裂有关的基因上或附近，提示病毒整合在人类基因组中的位点可能会影响HIV库的持久性。然而，必须指出，整合的HIV前病毒DNA可能没有复制能力。所以这些研究结果的意义仍不清楚，特别是对临床结局和治疗策略究竟有何启示。为开发出治愈HIV感染的疗法，有必要更好地理解受感染细胞的解剖定位、组织环境对病毒潜伏期的影响、进入潜伏期的细胞类型和复制能力，以及病毒在体内表达的程度和范围。

走过的弯路

既然潜伏的HIV库是治愈的主要障碍，因此靶向感染细胞的治疗策略一直都是研究的重点。十五年前，清除HIV的概念首次在强大的免疫活化剂中得到了检验。艾滋病患者在ART疗法中会接受白介素2和抗CD3抗体治疗。这些研究的理论依据是：细胞活化后可以增强HIV的复制，诱导感染HIV的CD4+T细胞在几个小时到几天内死亡。其中一项研究显示，与仅接受ART治疗的患者相比，白介素2联合ART治疗可以减少CD4+T细胞携带有复制能力的HIV的几率。尽管如此，受试者一旦停止ART治疗就无一例外地出现快速血浆病毒反弹。予抗CD3抗体治疗，情况类似。

体外研究表明，组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDAC）抑制剂可以诱导染色质的乙酰化和重构，在理论上可允许潜伏期中的HIV表达，导致宿主细胞死亡。然而，由此开发出的疗法在临床试验中却显示出互相矛盾的结果。虽然单用HDAC抑制剂可能无法根除潜伏期的HIV，但这样的药物可能使HIV多肽或蛋白质在细胞表面表达，帮助细胞毒性CD8+T细胞识别并清除受到HIV感染的细胞。

设置可实现的目标

2009年，一位德国人在美国感染HIV（即柏林病人）后完全清除了体内的病毒，备受世人瞩目。艾滋病领域的专家们希望复制奇迹，治愈更多的HIV感染者。

对科学家和临床医生来说，重要的是设置可实现的目标。

无数的研究者都想通过化疗后移植CCR5-32干细胞来复制柏林病人的成功，然而时至今日，柏林病人中观察到的疗效并没有重现，相反却死了几名受试者，当然死因与HIV感染并无关系。

开发可持续的病毒缓解治疗策略是一种比较实际的方法。HIV感染者中有一个罕见群体叫精英控制者，不需要ART治疗其血浆病毒即可维持在检测水平以下，CD4+T细胞计数也正常。许多研究表明，精英控制者体内的确存在HIV库，HIV一直在低水平地复制，但是几十年也查不出来。在这种情况下，抑制病毒复制就需要CD8+T细胞的参与。像这样的例子可以说明，实现病毒的可持续缓解并不需要完全根除HIV库。

尽早开始ART

十多年前就有研究显示，HIV的潜伏期在病毒进入人体后几天内就开始了。绝大多数HIV感染者在感染早期或急性期没有接受ART治疗，要么是不知道自己已经染病，要么限于资源匮乏无力医治，要么是出于各种原因就是不愿意治疗。既然如此，想在群体水平单单通过ART来根除HIV就太不现实了。

然而，对比感染HIV后ART开始时间不同的个体可以发现，感染早期即开始ART更能削弱病毒库，维持机体对抗HIV的免疫力，提示在急性感染期，ART联合其他干预措施是实现病毒持续性缓解的关键一步。

在著名的“密西西比婴儿”案例中，婴儿生后三十小时内即开始ART，并在十八个月后中断了ART的前提下史无前例地维持了两年多的无病毒状态。人们相信，之所以能实现这么长时间的无病毒状态，最关键的因素是这名婴儿很早就开始了ART。

免疫方法

发展HIV疫苗被认为是结束艾滋病流行的必要条件。

目前尚无非常有效的HIV疫苗，几种候选疫苗虽然不能有效预防HIV感染，但是已经显示出不同程度的HIV特异性免疫。此外，有证据表明精英控制者的无病毒状态其实是由强烈的宿主抗HIV免疫反应介导的。因此，在中断ART之后，几种基于免疫的治疗策略有可能和其他方法一起用于实现持续的病毒缓解。

除了以细胞毒性CD8+T细胞为基础的疗法，根据高通量技术和B细胞生物学的最新进展，能高效地广泛中和HIV特异性抗体的被动免疫疗法也在考虑范围。被动免疫疗法依靠单克隆抗体来阻止HIV在细胞之间的传播，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和（或）抗体依赖性细胞介导的病毒抑制作用来清除感染了HIV的细胞。因为生物化学修饰有可能延长血清HIV中和抗体的半衰期，停止ART之后，隔几个月用这样的抗体治疗一次说不定就可以将血浆中的病毒降到检测水平以下。其他的免疫策略包括阻断某些关键的免疫调节分子，如程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）；使用免疫调节制剂，如细胞信号传导途径上的抑制剂和细胞因子等。

疗效评估

对正在接受治愈性疗法的艾滋病患者而言，综合评价体内的HIV含量是确定治疗效果的重要内容。除了血浆病毒是和临床联系最密切的病毒学指标以外，检测细胞相关的HIV对于评估那些接受ART后测不出血浆病毒的患者也至关重要。由于绝大多数细胞相关的HIV有复制缺陷，还有必要额外了解病毒的复制能力。

应该指出的是，当感染者体内的HIV极大减少甚至降至检测水平以下时，可能不一定意味着病毒已被根除，就算所有检测病毒的方法都试过了也不能掉以轻心。我们已经有过这方面的教训，要引以为戒。而且，即使感染者事实上已经治愈，携带有复制缺陷的HIV前病毒DNA的CD4+T细胞也能持续存在相当长的时间。这样的情况会使治愈性疗法的实验室评估过程变得复杂。显然，HIV的奥秘还需要进一步探索。

总结

过去十年来，医学界为治愈艾滋病作出的努力有目共睹，也已经取得了丰硕的成果。人们对HIV感染后的发病机制有了更深刻的认识，内心却是又兴奋又失望。尽管HIV相关的科学研究一直在不断突破，政府和私人基金都增加了经费投入用于研发治愈艾滋病的疗法，但是在不久的将来，是否真的有简单、安全、可推广的治愈性疗法问世还不确定。按理说，治愈一定比例的艾滋病患者是有可能实现的。然而，事实证明，这恰恰是所有HIV研究中最具挑战性的任务之一。显然，任何治愈艾滋病的可能性都需要坚贞心志、持久努力，以便揭开HIV库的神秘面纱，更好地了解它如何建立、构成、维持和更新。

（作者：李恩德、邱梅）

参考文献：Nature Immunology 2015;16: 584-589