2015年年初结束的rHIgM22的药物临床试验看起来似乎值得推敲，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）的审评员对该药的潜在后果表示担忧，rHIgM22的发现者之一Moses Rodriguez指出。
该药物是一种抗体蛋白，有希望用于治疗多发性硬化（multiple sclerosis，MS），一种自身免疫系统破坏保护神经的髓磷脂的疾病。rHIgM22有五个臂，并作为一个整体打破免疫系统的规则，发挥药效。FDA审评员担心这些分子团块将堵塞患者手指上的狭窄血管，阻断循环，让组织坏死。初步试验的目的是考察药物的副作用。“我有信心说我们完成了主要目标。”美国梅奥诊所医学院的神经学家Rodriguez说。
虽然rHIgM22的安全性还需要进一步的研究支持，但初步试验也能显示出治疗作用的迹象。医药公司现在正在分析72例受试者的数据，希望可以找到这种抗体促进髓磷脂再生的初步证据。“就算只有一点效果，也值得好好庆祝。”Rodriguez说。据说，到目前为止，FDA还没有批准任何髓磷脂修复疗法。
这是rHIgM22所在的非常规抗体群初次用于临床，让人印象深刻。虽然免疫学家在一百多年前就发现了所谓的天然抗体，但几十年来“它们都未被解释清楚。”美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）的免疫学家Abner Notkins说，“人们还不清楚它们有什么用，怎么来的，有什么前景。”纽约大学Langone医学中心的免疫学家Gregg Silverman也同意这种说法。一些研究人员甚至觉得它们只是疾病征象而不是体内本来就有的物质。
然而在过去的十到十五年内，研究人员已经确定了这些分子的重要作用。“它们没有致病性，而是生理的或有治疗作用的。”Rodriguez说。其功能包括像天然抗体一样保护人体免受病原体的侵害，此外还有其他对医疗有用的方面。
天然抗体每天在我们体内处理数十亿计的坏死细胞或凋亡细胞，控制炎症反应程度。当天然抗体的功能衰退时，疾病将会进展。如果无法清除细胞碎片，可能自身免疫性疾病就出来了。脑卒中、心脏病或阿尔兹海默病的患者会出现血液中某些天然抗体的水平降低。
对天然抗体的不断了解，有助于重塑研究人员对人体防御系统的认知。长期以来，免疫学家认为，以自体分子或自体抗原为目标的抗体是疾病的信号——触发自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎。研究人员发现，许多天然抗体能与自体抗原反应，发挥有益人体的功能，诸如清除细胞碎片或抑制炎症。“说免疫系统不能容忍自身免疫性是夸大其词。”Silverman说。
像标准抗体（通常被称为免疫抗体）一样，天然抗体也由免疫细胞产生，但存在一些关键的差别。鉴于我们的身体需要大量的免疫抗体来应对病原体或疫苗，人类在出生前就开始准备天然抗体，哪怕胎儿在子宫内不会暴露于病原体。即使饲养在无菌环境中的无菌小鼠体内也有天然抗体。与特异性免疫抗体相比，许多天然抗体都有多反应性，能识别和附着一系列不同的抗原。
研究人员发现，这些非常规的抗体在我们的身体中有许多应用，帮助构建了防御微生物的第一道防线并且“对生存有很大影响。”英国伦敦大学学院的免疫学家Michael Ehrenstein说。研究显示，无法产生天然抗体或无法将其释放入血的小鼠易受到各种病原体的侵害。天然抗体似乎能将入侵者拒之门外，直到身体能产生特异性的免疫抗体。
天然抗体如何有效防御一直是一个谜。免疫抗体具有特异性，能紧密结合特定的病原体，将其杀死或激活像巨噬细胞这样的免疫细胞，来协助杀死病原体。但是天然抗体的多反应性可能使其与病原体的附着过于松散，免疫防御功能十分有限。八年前，NIH的Notkins和他的同事发现，有一种特定的多反应性抗体就是一个杀手——直接或间接地引起细菌死亡。
最近，一个研究小组发现，天然抗体IgG可以与其他分子一起保护人体。新加坡国立大学的免疫学家Jeak Ding和她的同事已经确定，天然IgG能与凝集素分子（lectins）结成对子。凝集素在体内能识别和固定在病原体上，但不能将其杀死。“这是薄弱的防御。”Ding说。但是，当凝集素与天然IgG抗体同时附着于细菌时，就可以通过免疫细胞消灭病原体了。
天然抗体能识别自体抗原，并执行一项至关重要的任务——清除细胞垃圾。正如Silverman指出的那样，人体必须应对细胞的大量死亡。“人体每天有两千亿个细胞死亡，需要清理。”
当研究人员发现许多天然抗体能绑定死亡和濒死细胞上暴露出来的分子，包括DNA和细胞膜上的受损脂质时，天然抗体的功能才体现出来。然后，这些天然抗体能诱导负责清理的细胞如巨噬细胞和树突细胞来处理细胞碎片，减少细胞尸体触发的炎症。
天然抗体并非是身体处理死亡细胞的唯一机制，Silverman说，但“它是一个附加的安全等级”。Silverman和他的同事在2009年的研究中显示，虽然巨噬细胞和树突细胞自身能够促进炎症，但是天然抗体也能结合这些细胞，防止其溢出炎症分子。
用于修复髓磷脂的rHIgM22抗体也可能参与处理细胞废物的工作。大约三十年前，Rodriguez和他的同事首次在感染了破坏髓磷脂的病毒的小鼠中观察到了这一现象，建立了MS的动物模型。研究人员给小鼠注射了脊髓材料，期待能刺激破坏髓磷脂的免疫应答。但是，相反的情况发生了——小鼠重新长出髓磷脂，这表明脊髓材料能引起刺激这种保护层修复的因子释放。后来，Rodriguez和他的同事鉴别出这种因子即多反应性天然抗体。
为了发现人类中的多反应性天然抗体，研究人员转向一种不同寻常的来源：多发性骨髓瘤或其他能诱导天然抗体激增疾病的患者的血液样本。从中筛选抗体，并检测其诱导小鼠髓鞘再生的能力。研究人员鉴别出两种具有治疗前景的人类天然抗体，其中一种用细胞工程生产出来就是rHIgM22。
究竟抗体是如何触发髓磷脂修复的目前尚无法得知。该抗体可能帮助清除聚集在神经周围的碎片。除去这些垃圾或许能让制造髓磷脂的细胞进入，并为神经留下新的保护层。Rodriguez和他的同事怀疑它能刺激这些细胞产生髓磷脂。
哈佛医学院的神经学家Howard Weiner也在研究髓磷脂，但和rHIgM22试验或Rodriguez的研究没有任何联系。他对抗体疗法持谨慎乐观的态度。但他指出，许多MS患者可能无法从治疗中获益，因为他们的神经已严重受损甚至完全断裂了。如果在人体中抗体的确能刺激髓磷脂再生，“那就是一件大事。”他说，“这种药物虽然无法阻止MS，但能逆转一些损害。”
研究人员已经发现，天然抗体不仅仅只是清理死亡细胞，还是“一种内源性的废物处理系统”的一部分，帮助人体清理细胞废弃物。奥地利维也纳医科大学的免疫学家Christoph Binder和他的同事已经确定，体内几乎三分之一的天然抗体的靶分子在代谢过程中已经被氧化，如低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）。被氧化的LDL聚集在动脉内层时，可导致动脉粥样硬化。天然抗体可附着到被氧化的LDL上，把未被氧化的LDL保护起来。
小鼠和人类的研究表明，天然抗体能防止动脉粥样硬化。例如，研究人员发现给小鼠注射一种天然抗体能减缓该动物尾部血管上的脂肪堆积。此外，去年Silverman和他的同事们报道，在系统性红斑狼疮患者中，如果天然抗体的水平较低，在颈动脉处更可能出现斑块，导致脑卒中等并发症。
Binder和他的同事推测，天然抗体通过与巨噬细胞和被氧化的LDL的相互作用来抑制动脉粥样硬化。巨噬细胞在粥样硬化病变处聚集并吞噬被氧化的LDL，从而触发炎症或自取灭亡。但是巨噬细胞吞噬被氧化的LDL的机制不止一种。天然抗体可能刺激巨噬细胞使用对自身保护性更大的机制，减少巨噬细胞死亡。此外，天然抗体可能会触发机体清除任何已经死亡的巨噬细胞。已经有研究在调查是否能用天然抗体来治疗动脉粥样硬化了，Binder说。
天然抗体可能一边对抗疾病，一边发出疾病警示信息。美国新泽西州罗文大学骨科学院的细胞生物学家Robert Nagele和他的同事已经发现，阿尔兹海默病或帕金森病患者的天然抗体水平较高。仅使用十个天然抗体的测量结果，Nagele和他的同事就能从健康人群中识别出阿尔兹海默病患者，准确率达96%。帕金森病的情况与之相似。这两种疾病均存在大量的脑细胞死亡，天然抗体可能反映了细胞碎片的增多。由于这两种疾病目前尚无有效的检测方法，Nagele建议天然抗体计数或许可以弥补空白，成为一种新的诊断方法。
美国哥伦比亚大学医学中心的临床免疫学家Emmanuel Zorn建议，检测天然抗体水平也能对移植器官的寿命作出预测。在器官移植术后，免疫系统开始直接对移植器官进行攻击，触发了急性排斥反应。由于药物抑制免疫细胞“已经效果不错”，现在的主要问题是慢性排斥反应，持久的免疫攻击将会在好几年内损害器官。
Zorn和他的同事推测，天然抗体是慢性排斥反应的元凶之一，或者至少可以预示慢性排斥反应发生的时间。去年在《美国移植杂志》中，研究人员报告了肾移植术前患者的血样分析结果（最早的血样采于1999年），在这些样本中天然抗体的水平越高，患者越有可能因慢性排斥反应失去移植肾。
天然抗体可能直接攻击移植肾，也可能预示患者的免疫系统将会对移植肾产生强烈的免疫应答，损害移植肾。不论发生何种情况，Zorn说，在移植前评估患者体内潜在的天然抗体水平都可能会提示移植后的转归。
然而，天然抗体的检查项目还要好几年才能走上临床。在此期间，医药公司方面正计划rHIgM22的第二轮试验，来评价其对MS复发患者的安全性和有效性。不管结果如何，“人类天然抗体疗法才刚刚开始。”Rodriguze预测。
（作者：刘荣军、邱梅)
参考文献：Science 2015;347:1058-1061