非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）是一种严重的肝病，以肝脏脂肪堆积（脂肪变性）、肝细胞损伤和炎症为特征。NASH会带来一系列风险的增加——肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌、心血管疾病、慢性肾病，乃至死亡。胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽已被证明可提高肝酶水平、降低肝脂肪酸，并对NASH的组织学改变存在有益的影响。但另一种GLP-1受体激动剂索马鲁肽（semaglutide）治疗NASH的疗效和安全性尚不清楚。

在一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验中，英国国家健康研究所的Newsome等发现，与安慰剂相比，在索马鲁肽治疗下，NASH患者缓解的比例明显更高。

该临床试验为期72周，包括活组织检查确诊的NASH和肝纤维化患者。患者按3:3:3:1:1:1的比例随机分配，每日皮下注射一次0.1 mg、0.2 mg或0.4 mg的索马鲁肽或相应的安慰剂。

共有320名患者被随机分配接受0.1 mg（80名患者）、0.2 mg（78名患者）或0.4 mg（82名患者）的索马鲁肽治疗，或接受安慰剂治疗（80名患者）。在0.1 mg组中，NASH缓解，而且纤维化没有恶化的患者占比为40%；0.2 mg组为36%；0.4 mg组为59%；安慰剂组为17%。其中，索马鲁肽 0.4 mg组与安慰剂组相比P<0.001，差异达显著性。0.4 mg组43%的患者和安慰剂组33%的患者，纤维化程度有所改善（P=0.48）。0.4 mg组和安慰剂组的平均体重减轻百分比分别为13%和1%。0.4 mg组恶心、便秘和呕吐发生率高于安慰剂组。索马鲁肽治疗组出现了3例恶性肿瘤患者（1%），而安慰剂组无。就所有的肿瘤而言，不管是良性的、恶性的，还是不确定的，索马鲁肽组的发生率为15%，安慰剂组为8%。

这项针对NASH患者的2期试验表明，与安慰剂相比，索马鲁肽治疗导致NASH缓解的患者比例明显更高。

至于发生肿瘤的风险，最近一项对55 921例患者进行的荟萃分析显示，GLP-1受体激动剂，例如索马鲁肽，与恶性肿瘤风险的增加并无相关性。

总之，对于NASH肝纤维化患者，每日一次0.4mg索马鲁肽皮下治疗，对于缓解NASH、阻止纤维化恶化，是优于安慰剂的。

参考文献：Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, et al.A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis[J].New England Journal of Medicine, 2021,384(12):1113-1124.