肿瘤代谢和PHD3的相互作用直接抑制了肿瘤内的T细胞，同时通过低水平炎症和高水平瘦素的基础状态来增强抗肿瘤免疫，显然形成了一种复杂的混合态。

日益流行的肥胖症与各种疾病的易感性增加密切相关。糖尿病和心血管疾病高居榜首，但更多的疾病也日益凸显。几种不同类型的肿瘤，如甲状腺癌、宫颈癌和肝癌，现在被认为在肥胖患者中发病率或严重程度更高。饮食已被证明对促进肿瘤生长有直接作用，肥胖与这些疾病之间的一个关键联系是慢性炎症的增加和免疫细胞群的变化。康奈尔大学医学院的Ringel等最近的一项研究确定了免疫、肿瘤和肿瘤微环境随肥胖而变化的方式（图1）。

肥胖可促进炎症的研究在近30年前首次被报道。肥胖及其全身效应确实会引起T细胞和巨噬细胞数量的变化，并增加这些细胞的促炎亚群。此外，调节营养过剩的代谢激素（如胰岛素和瘦素）水平增高，可促进T细胞和巨噬细胞的炎症状态。这种作用在脂肪组织中特别明显，但不仅仅如此，肥胖引起的慢性炎症和高脂血症也会在全身起作用，并导致或加重多种疾病。

肥胖对肿瘤和肿瘤微环境中免疫细胞的影响被认为有多个方面。在一个层面上，肿瘤细胞中葡萄糖消耗和代谢增加，但其他类型的增殖细胞也具有这种效应；肿瘤微环境中肿瘤和免疫细胞的类似代谢程序可能导致营养竞争。然而，肥胖带来了一种营养富集的环境，癌细胞和T细胞是如何适应这种营养物质富集环境的，尚不清楚。

考虑到肥胖的普遍性及其对肿瘤微环境影响的不确定性，Ringel和他的同事研究了肥胖加剧肿瘤动物模型中肿瘤的发展，以及其中免疫细胞的基因、蛋白质组学、代谢组学表型。Ringel等发现，尽管癌细胞采用了更为基于脂质的代谢，但CD8+T细胞数量较少，它们转变为活化程度较低的表型，并且在空间上被排除在肿瘤的某些区域之外。在肿瘤细胞中选择性下调的一个基因是PHD3，它编码脯氨酰羟化酶-3（prolyl hydroxylase-3）。有趣的是，小鼠模型实验表明，PHD3调节缺氧反应并抑制脂肪酸氧化；提高癌细胞中PHD3的表达可恢复T细胞功能并减缓肿瘤生长。与这些发现相一致的是，在6种不同类型的肿瘤中，有5种免疫“冷”肿瘤（免疫细胞浸润水平较低的肿瘤）样本中观察到了低水平的PHD3。

这项研究提出了几个问题。T细胞在肥胖环境中出现了明显的变化，而且髓样细胞在肥胖患者的脂肪组织中增加最为显著，在肥胖动物的肿瘤中也大量存在。然而，骨髓细胞在肥胖诱导的免疫抑制中的作用尚不清楚。尽管Ringel等人发现了一种新的机制，癌细胞通过这种机制来抑制肥胖者T细胞的功能，但其他数据则支持“肥胖悖论”，即肥胖可以使肿瘤对免疫治疗更敏感。在这种情况下，肥胖症的慢性炎症状态被认为是免疫治疗的主要反应，而激素（如瘦素）可以起到促炎作用。

随着我们对肿瘤微环境和肥胖的深入了解，给临床带来的思考是多方面的。从广义上讲，“多组学”方法将为研究提供材料，并为未来的研究提供路线图，这些研究将远远超出这些初步发现。更直接地说，PHD3通路的上调可能提供了一个新的治疗靶点，以减缓肥胖患者的肿瘤生长，或者增强非肥胖患者的免疫治疗效果。饮食干预的作用，如低脂、低碳水化合物的饮食，也与控制肿瘤相关。Ringel等的研究为营养过剩如何选择性抑制肿瘤相关T细胞，提供了新的方向和证据。

肿瘤代谢和PHD3的相互作用直接抑制了肿瘤内的T细胞，同时通过低水平炎症和高水平瘦素的基础状态来增强抗肿瘤免疫，显然形成了一种复杂的混合态。对肥胖、饮食对肿瘤微环境影响的日益了解，为解决因肥胖流行而加剧的癌症发病率、进展和治疗提供了新的靶点和方法。

参考文献：Rathmell JC. Obesity, Immunity, and Cancer[J]. New England Journal of Medicine,2021,384(12):1160-1162.