什么样的机制指导着我们的免疫对DNA分子是否有反应？Li等报道了环鸟苷酸腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase，cGAS)——主要的dsDNA感受器——在有丝分裂期间利用磷酸化等，从而失去了对宿主基因组DNA的活性。
先天免疫中的病原感应依赖于高效和精确的受体。为了实现这一点，细胞表达各种受体来结合微生物。另外，双链DNA（double-stranded DNA，dsDNA）的识别是病原体感知的一个重要机制。将这样一个信号与免疫防御相结合，不仅能够抵御病原体，而且能够识别受损的宿主细胞。然而，激活对自身DNA的免疫力会对宿主产生致命的后果。什么样的机制指导着我们的免疫对DNA分子是否有反应？德克萨斯大学西南医学中心的LI等报道了环鸟苷酸腺苷酸合成酶(cyclic GMP-AMP synthase，cGAS)——主要的dsDNA感受器——在有丝分裂期间利用磷酸化等，从而失去了对宿主基因组DNA的活性。
细胞内部感应dsDNA，可以被外源DNA和自身DNA激活。与dsDNA结合后，cGAS合成第二信使环GMP-AMP（cGAMP），然后激活内质网-干扰素基因的刺激因子（stimulator of interferon genes，STING）。STING的激活触发了I型干扰素基因和多种促炎介质的从头合成，共同引发有效的先天免疫反应。除了检测含有dsDNA病原体的感染外，该途径还对各种“无菌”损伤作出反应，如恶性细胞的出现或组织内稳态的破坏，从而对机体健康和疾病都有重要的贡献。
cGAS表面上不加区分的感知能力需要辅助机制来阻止酶与健康细胞中的自身DNA结合。在细胞质内，这一任务是由DNA降解酶和线粒体内DNA的区域化介导的。相比之下，在细胞核内，cGAS被限制在核小体上，染色质结构蛋白保护基因组DNA免受cGAS的影响。然而，当细胞进行有丝分裂时，整个cGAS池暴露于整个核DNA中，cGAS与有丝分裂染色体迅速结合。这一特定的细胞阶段是否有额外的保障措施，以补充核小体的抑制作用仍不清楚。
LI等追踪了cGAS在整个细胞周期中的活性，观察到，当从有丝分裂细胞中分离cGAS时，这种酶在体外合成cGAMP的能力显著降低。这一发现表明cGAS蛋白本身的一种特殊修饰可以改变其功能特性。事实上，为了正确地协调细胞分裂，许多有丝分裂过程是由翻译后修饰调节的，其中最突出的是磷酸化。cGAS可能会受到类似的监管模式，这似乎是一个直观而有吸引力的解决方案。通过监测其磷酸化状态，LI等发现cGAS的磷酸化持续时间与细胞在有丝分裂中的持续时间相同。通过质谱分析，他们进一步揭示了多个有丝分裂特异性磷酸化位点，其中一些依赖于Aurora激酶B的活性，Aurora激酶B是一种丝氨酸、苏氨酸激酶，在有丝分裂过程中起着至关重要的作用。有趣的是，所有磷酸化残基都映射到cGAS的氨基末端区域，该区域包含多个正电荷残基，这些残基原本是加强其与DNA相互作用的。
在有丝分裂过程中，cGAS和DNA之间的离子相互作用通过过度磷酸化而减弱，这可能导致cGAS沉默吗？LI等的研究表明，用磷酸化氨基酸取代cGAS氨基末端的所有丝氨酸、苏氨酸残基会严重影响cGAS的体外酶活性。然而，一个不能在氨基末端磷酸化的cGAS突变体在有丝分裂细胞中仍然受到抑制。此外，作者还考虑了核小体的抑制作用，核小体主要通过组蛋白八聚体引起的抑制性蛋白质-蛋白质相互作用来隔离cGAS。
总之，这强调了有丝分裂期间磷酸化和核小体抑制性相互作用对cGAS失活的重要性（图1）。磷酸化对cGAS-DNA相互作用有负面影响，让两者相互分离，核小体将cGAS锁定在不能与DNA结合的单体构象中。相反，在退出有丝分裂时，cGAS开始去磷酸化模式。然而，此时其他机制可能会接管，以增强核小体所赋予的抑制作用，包括结构染色质结合蛋白，例如屏障自我整合因子1（barrier-to-autointegration factor 1, BAF1）和组蛋白H1，它们可以有效地抑制自身DNA的免疫原性。
随着对cGAS调控染色质机制的新认识，DNA和免疫之间的相互关系出现了新的问题。例如，cGAS磷酸化是否可以被另一种病原体劫持，提供免疫逃逸来传播感染？有趣的是，LI等报道cGAS的氨基末端选择性地负责染色质结合，但不是对（线粒体）DNA作出反应所必需的。此外，染色质保护的破坏是否也支持某些病理过程？调节组蛋白从头合成的基因突变被确定为严重自身免疫病Aicardi-Goutières综合征的原因。这一疾病或其他疾病是否可以解释为cGAS在有丝分裂期间与DNA结合的紊乱？深入了解cGAS-STING通路调控的基础知识也可能为免疫疗法提供可能性。
参考文献：Andrea Ablasser, DNA sensor in standby mode during mitosis[J]. Science,2021,371(6535):1204-1205.