来自美国西北大学Deyu Fang、加州大学旧金山分校Alexander Marson等研究人员开发了一个基于原代小鼠Treg细胞表型的CRISPR联合筛选平台，并应用该技术对大约500个核因子进行了功能丧失的靶向筛选，以确定促进或破坏Foxp3表达的基因调控程序。

调节T细胞（Regulatory T, Treg）对控制免疫反应和维持体内平衡起着至关重要的作用，但却是抗肿瘤免疫的重要屏障之一。相反，以丢失正常转录因子Foxp3和获得促炎特性为特征的Treg不稳定性，可以促进自身免疫和（或）更有效的肿瘤免疫。全面了解调节Foxp3的途径有助于为自身免疫性疾病和癌症提供更有效的Treg治疗。新型功能性遗传工具可用于系统地剖析调节Foxp3表达的基因调控程序。

来自美国西北大学Deyu Fang、加州大学旧金山分校Alexander Marson等研究人员开发了一个基于原代小鼠Treg细胞表型的CRISPR联合筛选平台，并应用该技术对大约500个核因子进行了功能丧失的靶向筛选，以确定促进或破坏Foxp3表达的基因调控程序。

研究人员确定了Foxp3表达的几种调节因子，如：泛素特异性肽酶22 (ubiquitin-specific peptidase 22, Usp22)和Ring指蛋白20 (ring finger protein 20，Rnf20)。Usp22是SAGA染色质修饰复合物去泛素化模块的成员，被发现是稳定Foxp3表达的阳性调节因子。同时，筛选结果显示，Rnf20（一种E3泛素连接酶）可以作为Foxp3的负调节因子。

在小鼠中，对Usp22进行Treg特异性敲除或可降低Foxp3蛋白水平，并导致其抑制功能缺陷，从而导致自发性自身免疫，但在多种癌症模型中均可防止肿瘤生长。在Usp22缺失的Treg细胞中，Foxp3的不稳定可以通过Rnf20的敲除得到挽救，揭示了Treg细胞中存在一种相关的泛素开关。

这些结果揭示了先前未知的Foxp3调节因子，并展示了一种可以广泛应用于发现肿瘤和自身免疫疾病的Treg免疫治疗新靶点的筛选方法。（编译：贾盛崧）

参考文献：Nature 2020;582:416-420