微生物治疗领域在今年8月取得了重大突破，Seres Therapeutics的肠道微生物菌群胶囊SER-109在治疗复发性艰难梭菌感染（CDI）的III期试验中达到了主要终点。4年前，SER-109在备受瞩目的临床Ⅱ期试验中“折戟”，导致该领域的投资也随之枯竭。SER-109现在重回正轨，有望成为FDA首个批准的微生物组疗法。
Seres Therapeutics公司采用粪便衍生物治疗复发性艰难梭菌感染，可能成为第一个FDA批准的微生物组疗法。
微生物治疗领域在今年8月取得了重大突破，Seres Therapeutics的肠道微生物菌群胶囊SER-109在治疗复发性艰难梭菌感染（CDI）的Ⅲ期试验中达到了主要终点。4年前，SER-109在备受瞩目的临床Ⅱ期试验中“折戟”，导致该领域的投资也随之枯竭。SER-109现在重回正轨，有望成为FDA首个批准的微生物组疗法。
密歇根大学的微生物学家Vince Young说：“这取决于FDA如何处理，我们的SER-109即将获得批准。”但没有人确定FDA将为这一新兴模式（基于微生物组的药物）设定何种安全和监管要求。即使制药公司正在将越来越多的基于微生物的药物送入临床（表1），制药公司仍在摸索如何使他们的产品符合FDA的要求。所有的眼睛都盯着Seres。 Seres的CSO Matt Henn说: “我们正在提升内部能力，我们觉得有能力满足与FDA讨论过的要求。”
Young说，粪便中的微生物可以成功治疗CDI并不奇怪。粪便移植（FMT）方法是可靠的，就是将捐赠的粪便进行匀浆和过滤，然后通过结肠镜、灌肠或其他途径给药。但是Vedanta Therapeutics的首席执行官Bernat Olle指出: “FMT的安全问题长期以来漏报。”去年，两名FMT患者死于大肠杆菌感染，引发了FDA的安全警报。
部分微生物组组分，如SER-109，经过仔细表征，应该比FMT更安全。口服制剂形式使其成为更具吸引力的商业产品。此外，SER-109的Ⅲ期成功显示出明显的功效。这种药物由多种微生物组成，在抗生素成功治疗后8周，90名患者中有80名（89%）预防了复发，相比之下，安慰剂治疗的92名患者中只有54名预防了复发（59%）。相比4年前Ⅱ期临床研究（SER-109组效果没有超过安慰剂）的失败，SER-109Ⅲ期临床研究的成功是一次巨大的逆转。
“正如我所看到的，主要是投资者对Seres的研究进展消息反应迅速。” Olle说，“自2016年Seres失败以来，大众投资者一直对微生物组领域持怀疑态度，这使得筹集资金变得困难。Seres的这一好消息似乎消除了之前的‘阴霾’。”在公布Ⅲ期结果一周后，Seres通过两次股票发行筹集了超过2.6亿美元的资金。
为确保Ⅲ期临床试验成功，Seres在给药剂量和检测方面进行了关键调整。对Ⅱ期试验数据的分析显示，“当患者复发时，他们很早就复发了。” Henn说。对Ⅰ期样品的重新分析显示，在高剂量水平下，更多的SER-109微生物能更快地移植到肠中。因此，Seres将Ⅲ期剂量提高至Ⅱ期剂量的10倍，但仍在Ⅰ期检测的范围内。Seres也只通过细胞毒素测定法招募本试验的受试者，而不再采用存在过度诊断CDI风险、不区分感染和定植的PCR检测。Ⅲ期结果证明了这些调整的正确性。
前所未有的药物审批
这一临床成功并不能确保SER-109获得FDA的批准。“FDA从来没有监管过这类药物。”Young说，“它不是一种药物，从技术上说它也不算一种生物制剂，因为它不像以前的任何生物制剂。它也不是一种组织。”FDA曾根据一项独特的“执行自由裁量权”政策，允许粪便移植试验（FMT）在未经批准的情况下进行。虽然有些人在家做粪便移植，但大多数是由医疗专业人员按照试验程序在诊所做的，材料来自像OpenBiome这样的非营利性粪便库。在2012年，FDA设立了一个新的类别——活性生物治疗产品（LBP），用于微生物组的药物审批。但目前尚无LBP产品获批。各大制药公司仍在为这些产品开发新的特性、效价和纯度测定法，以及药物药代动力学和药效学的新标志物，甚至定义。
这些产品的安全要求也不明确。截至8月中旬，Seres已经用SER-109按照Ⅲ期临床试验的剂量治疗了105例患者，患者数可能还不足以证明SER-109的安全性。FDA早些时候曾告知Seres，在其安全数据库中需要大约300名患者（按照SER-109上市剂量）的安全数据才能获得批准。
试验招募仍在持续，Seres的首席执行官Eric Shaff计划证明该药物现在应当获得批准。“如果FDA要求我们有300名受试者，我们也已经做好了准备。”Shaff补充道。8月下旬时，Seres计划很快与FDA会面讨论未来计划。在此之前，Seres没有生物制品许可证申请（BLA）的时间表。
微生物组的价值
尽管投资枯竭，其他几个生物技术公司一直在通过CDI临床试验开发微生物组合物。“那些成功度过寒冬并仍推动他们的项目进入临床阶段的公司现在应该处于一个有力地位。”Olle说。每个公司都采用不同的产品组成方法。
例如，SER-109含有捐赠人粪便的孢子部分，它是通过乙醇和其他未公开的方法分离而得到的。孢子部分主要包括来自厚壁菌门的孢子菌。
Henn说，厚壁菌门的作用原理主要是与艰难梭菌抢夺营养物质，并将能够促进艰难梭菌萌发的初级胆汁酸转化为干扰细菌生长的次级胆汁酸。
2017年从非营利性粪便库OpenBiome分离出来的Finch Therapeutics于同年6月宣布其管线产品CP101治疗CDI的Ⅱ期试验取得成功，但并未引起关注。与SER-109不同，CP101中包含供者粪便中全部多样性肠道微生物群，冻干后用于口服。该药物预防了74.5% 的患者CDI复发，与安慰剂组（61.5%）相比，这是一个具有统计学意义的结果。然而，Seres和Finch公司的试验不具有直接可比性，因为它们招募的患者群体不同。
Finch也计划与FDA会面，讨论生物制品上市许可申请可能的路径。
Finch公司的CMO Zain Kassam说，这种粪便衍生全谱微生物组对于跨多个适应症推进单一产品的研发是有意义的。“通过保留整个微生物组，我们认为转译风险要小得多。”他说。
另一个竞争者Rebiotix计划公布其粪便衍生的全谱微生物组RBX2660的Ⅲ 期临床数据，RBX2660通过灌肠给药。RBX266的Ⅱ期临床试验未达到主要终点。
但是因为这些粪便衍生的微生物组不包含精确定义的微生物群落，它们可能会带来额外的监管风险。Young指出，它们 “会因批次而异，因为起始材料会有所不同”。Seres首席安全官Henn表示，Seres可以证明其产品中含有关键的厚壁菌门的菌种，但他承认这种可变性。Seres 和Finch正在其他项目中研发明确的微生物组。
与此同时，Vedanta只采用明确的微生物组方法。其主导产品由八种厚壁菌门菌株组成，在cGMP（ 动态药品生产管理规范）条件下，经培养、纯化、冻干和储存一系列流程。Olle预计，Ⅱ期试验将在2021年上半年有结果。Olle说：“SER-109本质上是一种移植，Seres仍然需要从捐赠者那里获取粪便，使过程标准化，而不是使最终药物的组成标准化。然而，我们的产品由已知的标准化成分组成，确保每批次都是相同的菌种，相同的剂量。”
明确的组合物产品应比粪便衍生药物面临更少的监管障碍。NuBiyota联合创始人兼圭尔夫大学的微生物学家Emma Allen-Vercoe说：“如果你真的拥有了微生物……作为药物产品你应该更严格地控制它们。”NuBiyota及其合作伙伴Takeda正在开展一种由40种微生物定义的组合药物Ⅰ期CDI临床试验。
结肠炎和癌症
除了CDI，这些领先的微生物组公司也在研究治疗溃疡性结肠炎（一种复杂的结肠和直肠自身免疫性疾病）。因为FMT在溃疡性肠炎中的作用不像在CDI中那么好，所以在这个领域，没有人采取全谱菌群移植的方法。密歇根大学微生物学家Vince Young说：“这个领域的人过去常说，‘哦，这简单，我们只需要更换微生物群，更换微生物群的方式是粪便移植—很好，我们开始吧。’”而现在，他看到一些公司花时间去了解微生物成分如何在肠道中发挥作用。
尽管Seres有一个基于粪便的产品处于临床Ⅱ期，Seres也有一种成分明确的结肠炎药物在临床前管线中。Vedanta在今年早些时候完成了一个明确微生物组的I 期试验，在炎症性肠炎（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）中测试了明确的菌群组合物（11种微生物和16种微生物制剂）。
Janssen是Vedanta在这项试验中的合作伙伴，Janssen的人类微生物研究所的所长Dirk Gevers最近在一封电子邮件中写道，“基于战略投资组合优先化的决定”，Janssen归还了Vedanta药物的所有权利。Vedanta正在计划进行Ⅱ期试验。
一些公司也在癌症中测试基于微生物组的药物。2015年，2个学术团体独立报告称，肠道微生物群可以影响癌症模型小鼠对免疫检查点阻断的应答。安德森癌症中心的黑素瘤研究者Jennifer Wargo的团队随后研究了数百名患者的微生物群，研究者在这些患者使用PD1抑制剂治疗的前后取样，发现有应答者和无应答者的肠道微生物群有很大的不同。Wargo发现了一组预测患者治疗结果的微生物。Seres正与Wargo的研究小组合作，测试一组经过改进的微生物SER-401，其与Bristol-Myers Squibb的PD1抑制剂纳武利尤单抗（一种治疗癌症的单克隆抗体）联合用于黑色素瘤的I 期临床试验。Vedanta公司的VE800是一种由11种微生物组成的组合物，它也正在与纳武利尤单抗在三种类型肿瘤中进行 Ⅰ期临床试验。
其他的微生物组疗法还包括单一细菌菌株、多肽类和小分子等简化方法。但微生物组合物在市场竞争中遥遥领先。随着Seres准备寻求监管部门的批准，这一领域似乎正在走向成熟。Janssen的人类微生物研究所的所长Dirk Gevers指出：“如今炒作的成分少了，科学的成分多了。”
Young表示同意，他说：“Seres的II 期试验给这个领域带来了一个迟来的打击，现在很多公司都非常谨慎。”(编译：刘艺红、王蓉)
参考文献：Nature Reviews 2020;19:655-656