这一例重症COVID-19患者的临床及病理学发现不仅能帮助确定这位患者的死因，也为SARS-CoV-2引起的肺炎的发病机理提供了新的见解，这可以帮助临床医生为相似的重症患者提供更合适的治疗策略以降低死亡率。
自2019年12月以来，武汉暴发了新型冠状病毒所致疾病(COVID-19)，之后又传播到全球多个国家。COVID-19是一种自限性疾病，但也可能致命，死亡率约为2%。重症患者死亡可能是由于弥漫性肺泡损伤和进行性呼吸衰竭所致。截至2020年2月15日，已有66580名患者确诊，并造成1524例死亡。然而，由于无法进行尸检或活检，目前尚未报告该疾病的病理学改变。因此，北京解放军总医院第五医学中心，国家传染病临床研究中心的研究团队通过在遗体解剖中获取的组织样本，研究了死于新型冠状病毒严重感染患者的病理特征。这项研究符合中国国家卫生健康委员会发布的法规和赫尔辛基宣言。本研究有助于了解COVID-19的发病机理，并改进针对该病的临床策略。
2020年1月21日，一名50岁的男子因发热、寒战、咳嗽、乏力和气促等症状于发热门诊就诊。他1月8日至12日在武汉，于1月14日(起病第1日)出现首发症状，表现为轻度寒战和干咳。但该患者仍继续工作，直到1月21日前往医院就诊。胸片显示双肺多发性斑片影。1月22日(起病第9日)，北京市疾病预防控制中心(CDC)通过qRT-PCR检测证实该患者为COVID-19。
他被立即转入隔离病房，并通过面罩给氧进行支持治疗。予干扰素α-2b雾化吸入500万单位, 每日两次，洛匹那韦/利托那韦500mg每日两次口服作为抗病毒治疗，并予莫西沙星0.4g，每日一次静脉滴注预防继发感染。鉴于其出现的严重气促和低氧血症，予甲强龙80 mg每日两次静脉滴注，以减轻肺部炎症。接受药物治疗后，患者体温从39.0℃降至36.4℃，但咳嗽、呼吸困难和乏力症状无改善，起病第12日，胸片显示患者双肺进行性浸润影和广泛网格状密度增高影。由于患者患有幽闭恐惧症，他多次拒绝ICU的呼吸机支持。因此，他接受了高流量鼻导管吸氧(HFNC)，给氧浓度60%，流速40 L/min。在起病第13日，患者症状仍未改善，但血氧饱和度仍保持在95%以上。起病第14日下午，患者低氧血症和气促急剧恶化。尽管接受了HFNC(给氧浓度100%，流速40L/min)，但血氧饱和度仍降至60%，并且患者突发心跳骤停。立即行有创通气、胸外按压和肾上腺素注射。但不幸未能复苏成功，该患者于北京时间1月27日18:31宣布死亡。
组织样本取自患者的肺、肝和心脏组织。组织学检查显示双侧弥漫性肺泡损伤伴纤维粘液性渗出。右肺组织出现明显的肺泡上皮脱落和肺透明膜形成，提示急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。左肺组织表现为肺水肿和肺透明膜形成，提示早期ARDS。双肺中均可见到间质内以淋巴细胞为主的单个核细胞炎性浸润。在肺泡腔中出现多核巨细胞和非典型增大的肺泡细胞，其中非典型增大的肺泡细胞具有较大的细胞核，双嗜性的细胞质内颗粒和明显的核仁，表现出病毒性细胞病变样改变。未发现明显核内或胞浆内病毒包涵体。
COVID-19的病理特征与SARS和中东呼吸综合征(MERS)冠状病毒感染中的病理特征非常相似。此外，COVID-19患者的肝活检标本显示中度的微血管脂肪样变性以及轻度的肝小叶汇管区活动性炎症，提示该损伤可能由SARS-CoV-2感染或药物性肝损伤引起的。心肌间质中有少量单个核细胞炎性浸润，但没有其他心肌实质损害。
研究者用流式细胞技术分析了患者外周血，提示外周血CD4+和CD8+细胞的数量明显减少，并且过度激活，HLA-DR(CD4 3.47%)与CD38(CD8 39.4%)双阳性比例较高，也证实了这一点。并且，CD4+T细胞中具有高度促炎效应的CCR4+ CCR6+ Th17细胞增加。此外，发现CD8+T细胞有高浓度的细胞毒性颗粒，其中31.6%的细胞为穿孔素阳性，64.2%细胞为颗粒素阳性，30.5%细胞为颗粒素和穿孔素双阳性。结果表明，以Th17的增加和CD8+T细胞的高细胞毒性为表现的T细胞过度活化，能够部分地解释该患者的严重免疫损伤。
胸片图像提示肺炎进展程度迅速，两肺有差异。肝脏组织表现出中度微血管脂肪样变性和轻度小叶活动性炎症，但不支持SARS-CoV-2病毒感染或药物性肝损。心脏组织中未见明显的组织学变化，提示SARS-CoV-2感染可能不会直接损害心脏。
尽管不常规推荐使用糖皮质激素治疗SARS-CoV-2肺炎，但根据该患者肺水肿和透明膜形成的病理表现，对于重症患者，应考虑及时使用糖皮质激素及呼吸机辅助以预防 ARDS进展。
淋巴细胞减少是COVID-19患者的常见特征，可能是与疾病严重程度和死亡率相关的关键因素。
对这一例重症COVID-19患者的临床及病理学发现不仅能帮助确定这位患者的死因，也为SARS-CoV-2引起的肺炎的发病机理提供了新的见解，这可以帮助临床医生为相似的重症患者提供更合适的治疗策略以降低死亡率。（报道：刘元）
参考文献：Lancet Respiratory Medicine 2020 Feb 18.pii:S2213-2600(20) 30076-X