关于慢性疼痛患病率、过去15年间美国阿片类药物处方大幅增加、阿片类药物依赖和成瘾的增加、阿片类滥用造成的死亡翻了两番，已经被报道了多次。虽然在治疗急性重度创伤性疼痛和姑息治疗中的疼痛方面阿片类药物不可或缺，但是大多数阿片类处方药物是由牙科医生或初级保健医生为慢性非恶性疼痛所开具的，并且因慢性非恶性疼痛被积极地销售给消费者，然而尚无科学证据支持这类治疗持续超过12周。相反，长期使用阿片类药物本身可导致疼痛。大多数滥用（也许70%）涉及获得开具给其他患者的阿片类药物。
在美国，这场危机的公共卫生应对措施包括对这些患者和医生进行教育、试图限制制药公司直接面对消费者（direct-to-consumer）的广告、美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）开发的风险评估和减轻策略（Risk Evaluation and Mitigation Strategie，REMS）等。不幸的是，REMS受到现有数据质量不均衡（无全国性滥用监测系统）和延长的时间尺度（期间成瘾可能减轻）的限制。成瘾性药物（如阿片类药物）诱导了大脑奖励区域的基因表达的适应性变化，这代表了一种耐受和习惯形成的机制，并且在用药停止后很长一段时间，表现出持续的渴求和消极情感。
对于评估这类干预措施的有效性所面临的挑战，需要仔细考虑，还必须注意意想不到的后果。例如，大麻合法化（现可不限制使用目的或按医用目的被用于缓解大约三分之一的美国人的疼痛）促使贩毒集团压低海洛因和合成的阿片类药物芬太尼的价格并增加供应量，这种变动被阿片类药物处方过量方面增加的限制所夸大。这促进了药物转换成海洛因，越来越多地与芬太尼混合使用，并增加了对这些药物的成瘾。
相比之下，欧洲相对不存在阿片类药物滥用的流行，这归因于处方的差异、无直接面向消费者的广告，强调非药物缓解疼痛的方法、更强的社会凝聚力以及更强大的国家支持的失业人员安全网。然而，即使在美国内部，相邻的州、不同人群中报告的阿片类药物滥用和死亡率也有明显差异。
FDA已经对修订后的药物标签、批准的制剂[包括那些延迟释放来减慢大脑穿透的物质；混合阿片类受体激动剂和拮抗剂；防篡改制剂；以及积存注射（延迟释放）丁丙诺啡来治疗依赖]、教育计划以及未使用的药物的收集和处置做出了反应。FDA还呼吁一个美国国家科学院、工程院和医学院工作组考虑在药物审批过程中将社会影响添加至个人风险获益评估中。目前尚不清楚上述方法的有效性将如何；延迟释放制剂是这场危机的主要原因，因为它们是高剂量药物，可能会被滥用。
要取得进展，必须补充多种举措，必须在疼痛的基础研究和改革止痛药的开发方法上投资。特别地，需要深入了解疼痛的生物学及其在患者中的表现，扩大非成瘾性止痛剂的目录，以及药物开发中的重点转向解析药物反应的变异性，例如为合理用药开发个性化的动态的范式。
疼痛研究
疼痛是一种知之甚少的综合症，相对于其流行和医疗成本，疼痛研究资源不足，特别是在打破平静生活和生产力下降方面的研究。过去5年，未批准针对新靶点的止痛药。更深入地了解对降低疼痛阈值（减少损伤）、扭曲痛知觉和驱动自发性疼痛的分子机制对于开发逆转和潜在治愈神经系统紊乱的治疗是必要的。需要更深入理解的是：炎症性疼痛和神经性疼痛是否是不同的或是重叠的；在无外周疾病的情况下，为何会出现慢性广泛性疼痛；在无明确的孟德尔遗传模式的情况下，遗传在疼痛中的贡献；以及从急性疼痛到慢性疼痛的过渡。性别和老龄化影响痛知觉的机制以及睡眠与疼痛之间的相互关系也不清楚。疼痛和疼痛缓解的定量生物标志物（从模型系统转化至人类）是迫切需要的。回答所有这些问题的关键是开发新的疼痛模型——那些自发而非诱发且非反应性的模型，那些整合了对疼痛的功能性反应和固有反应的模型，以及那些评估疼痛的情感和认知成分的模型。
对疼痛的动物模型和患者的精确分子表型分析将最终产生针对特定人类疼痛表型的具有最高预测效度的上述模型。
药物研发
尽管靶向异源三聚体G蛋白偶联的μ阿片类受体的止痛剂会引起便秘和呼吸抑制，但是在小鼠中的研究表明，受体激活在无招募β-抑制蛋白至受体的情况下会增强镇痛作用，同时又减少呼吸道和胃肠道的影响；这种偏向性配体（biased ligands）正处于临床开发中。混合μ和δ阿片类受体激动剂，以及混合μ激动剂和κ阿片类受体拮抗剂，在临床前模型中显示出能把镇痛和滥用可能区分开的希望。目前，针对靶点环氧合酶（cyclooxygenase，COX）的非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是最常见的阿片类药物的默认选项。COX能抑制前列腺素（prostaglandin，PG）E2和PGI2的合成，这两种前列腺素通过致敏疼痛途径中的神经元引起疼痛。虽然选择性抑制COX-2降低了胃肠道不良反应的频率，但也抑制了PGI2的合成，而PGI2是血小板抑制剂和血管扩张剂，因此呈现心血管风险。然而，最近的临床前研究表明，NSAID的疗效可能在很大程度上是保守的，而心血管风险通过靶向COX下游的巨噬细胞微粒体PGE合成酶出现了降低。好消息是，新出现了控制疼痛的药物靶点，包括电压门控钠通道和钙通道（如Nav1.7和Cav2.2）、钾通道、瞬时受体电位阳离子通道V亚族成员1、大麻素受体1型、兴奋性氨基酸受体、神经生长因子、促炎细胞因子[如白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）]、一氧化氮合酶及参与四氢生物蝶呤（几种神经递质合成中的辅因子）合成的酶。不过，对于新兴和现有的镇痛药，探索其他两个领域是有益的。有必要了解安慰剂反应的生物学，以便最大限度地利用它。应严格评估镇痛的补充方法，如针灸、瑜伽、认知行为和正念技巧以及冥想，以确定它们是否提供超出安慰剂的价值，并确定其在个体水平上的疗效。
药物反应的变异性
研究人员所面临的主要挑战是如何评估和解析药物反应的变异性。多组学、高级成像和遥感数据可与感觉、脊髓、丘脑和皮层神经元（来源于疼痛患者的诱导多能干细胞）的研究相结合。因此，患者根据其分子疼痛表型进行分层。这种方法还可解析药物反应的变异性以及单独用药和联合用药对网络扰动的影响。这样的解析和分层将构成筛选新止痛剂的基础，可以改善对滥用倾向和药物不良反应的预测。
迄今为止，大规模的商业驱动的随机临床试验尚未得到关于NSAIDs的个体风险或获益的有用信息。为了理解个人层面上的痛苦，必须确定作为药物疗效和不良反应风险的指导的生物标志物。深度表型研究应辅以大规模水平上收获的信息。例如，与生物信息库相关联的众包方法或电子健康记录可用于表征疼痛的多种亚型的频率。这些信息将有助于进一步研究和临床试验设计的优先排序。
上述科学议程是雄心勃勃的、昂贵的，但如果我们要从日益增长的阿片类危机中摆脱出来，则是必要的。仅通过重新分配美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）现有的资源，无法完成开发新型非成瘾性镇痛药的重大计划。相反，私营企业在镇痛研究中投资来支持NIH经费扩张是必要的。美国阿片类药物流行所花费的成本约为800亿美元，而仅奥施康定的销售额就约为350亿美元。尽管对这场危机的认识不断提高，这些成本和利润仍可能逐渐升高。例如，奥施康定销售已经在美国国内下降，它的制造者，普渡制药，已经开始部署战略，推动其在美国之外被采用，因此该公司在美国被处以罚款。有人建议形成一种公共私营伙伴关系，以创建一个100亿美元的研究基金，由美国国立卫生研究院（NIH）在未来5年内管理，支持研究计划。这将补充十亿美元，进行更广泛的分配，来解决“21世纪治愈法案”（21st Century Cures Act）中的阿片类药物流行病。
鉴于阿片类药物流行病的起因，制药业需要承担社会责任。芝加哥市2014年存档的针对五家阿片类药物生产商的诉讼，以及近期该市对辉瑞公司的处理，表明制药业对于误导营销声明负有一定的法律责任。然而考虑到新型非成瘾性止痛药的潜在的市场，制药业进行大量投资不仅是美好的意愿，而且还可能服务于该行业自身的集体经济利益。
艾滋病危机中的经验值得吸取。就像阿片类药物流行一样，艾滋病危机也需要来自不同的利益相关方的干预，包括社会、教育、文化、医疗、政治和金融方面的干预，以遏制该病进一步扩大。在艾滋病这个案例中，来自学术界和制药业的共同努力支持了临床前、临床和基于人群的研究。令人鼓舞的是，这一策略发挥了作用，将艾滋病的不可避免的死亡转化为适度控制的慢性疾病。想要克服此次危机，美国国会两党需要联合制药业，并与学术界和FDA合作，支持疼痛的科学研究，并加速开发新型非成瘾性止痛药。
（作者：文勇)
参考文献：Science 2017;355:1026-1027