华法林是维生素K拮 抗剂，在全世界普遍用于预防和治疗血栓栓塞性疾病，但治疗反应的个体差异大，需要不断监测和调整剂量，高度警惕出血等严重不良反应。既往研究提示，编码 S-华法林异构体代谢酶的基因CYP2C9和编码维生素K环氧化物还原酶的基因VKORC1的多态性会影响40%的个体对华法林治疗的敏感性。美国和欧洲 的药品管理部门都认可这两种基因型在华法林剂量选择上的价值，但这样的基因变异是否和临床结局有关尚无定论。

为此，美国哈佛大学医学院受医药公司资助在世界范围内开展了一项大型前瞻性随机双盲双模拟临床试验，纳入21岁以上非瓣膜性房颤患者21105例，按1:1:1分配到华法林组、依度沙班（edoxaban）高剂量（60mg/日）组或低剂量（30mg/日）组。依度沙班是Ⅹa 因子抑制剂，在药效学上比华法林更可预测，试验中根据肾功能、体重等指标随机减半量给药。华法林组给药剂量按现行指南酌情调整，维持国际化标准比值 （international normalised ratio，INR）2.0～3.0即可。中位随访时间2.8年，以90天为界记录各组出现的死亡、出血、脑卒中、系统性栓塞或心肌梗死，其中出血程度分 为大出血、临床相关的非大出血和轻微出血三种。给药剂量调整者进入亚组分析CYP2C9和VKORC1基因型，将基因变异按患者对华法林的反应程度分为正 常、敏感和高度敏感三种。

最终基因分析 共纳入14348例。华法林组4833例，其中2982例（61.7%）反应正常，1711例（35.4%）反应敏感，140例（2.9%）反应高度敏 感。用药前90天，华法林反应敏感和高度敏感者更容易出现过度抗凝，出血风险更高，INR达标需要的剂量更低。在华法林反应正常者中，CYP2C9和 VKORC1野生型对华法林最不敏感，出血风险最低。

超过90天， 基因变异与任意出血风险增高无关，但在敏感和极度敏感者中与致命的大出血风险增高有关。依度沙班组的基因型与出血风险增高无明显相关，提示不同基因型患者 长期应用依度沙班比华法林更安全。用药前90天，华法林组发生35起主要心血管不良事件。整个随访期间，基因型与华法林或依度沙班的疗效无明显关系。

这表明，CYP2C9和VKORC1基因型分析能发现华法林治疗早期出血风险更大的患者，此时选择依度沙班无疑更安全。那些60%左右反应正常的患者，早期应用高剂量依度沙班或许不比华法林更好，但长期来看出血风险更小。（作者：马驰)

参考文献：Lancet 2015;385:2280-2287