胶质母细胞瘤是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤，是一种侵袭性和致命性的脑癌形式，在确诊后仅有6至9个月的平均生存期。许多因素使得胶质母细胞瘤成为一种令人生畏的疾病。首先，血脑屏障阻止了许多化疗药物到达肿瘤。这种癌症本身是高度异质的，因此即使药物对某些细胞有效，其他细胞却可能生长并取代它们。此外，众所周知，胶质母细胞瘤是“免疫学冷性的”，这意味着它们会产生免疫抑制环境来限制抗肿瘤免疫细胞的浸润。

最近来自美国的研究团队在一项新的临床研究中，用一种肿瘤定位基因疗法首次在胶质母细胞瘤患者中进行了测试。这种由两部分组成的方法涉及将一个编码免疫激活物的基因注射到脑瘤部位中并服用一种激活这个基因的药物，从而导致免疫激活物白介素12（IL-12）的产生和免疫细胞渗入到肿瘤组织中。结果提示，这种治疗可能延长患者的生存期。

人白介素-12 (hIL-12)是一种具有抗肿瘤活性的细胞因子，但其全身应用受到毒性炎症反应的限制。研究者评估了hIL-12基因的安全性和生物学效应，该基因由口服激活剂转录调节。研究者在31名接受二次手术以切除复发的肿瘤组织的患者中测试了这种方法。在手术期间，将这种病毒载体注射到已被切除的肿瘤周围的组织中。接着，这些患者服用不同日剂量的veledimex（10mg、20mg、30mg和40mg）长达两周。在服用veledimex之前、期间和之后，测量IL-12和γ干扰素（一种响应于IL-12而产生的细胞因子）的水平，结果显示它们的水平随着治疗的开展而上升并且在治疗停止后下降，而且它们的水平主要与药物剂量相关。IL-12、干扰素和免疫细胞浸润数据都表明这种方法确实可以激活这个基因并提高免疫力。大约一半的患者在治疗后出现细胞因子释放综合征，因此停止了治疗。根据这种并发症出现的频率和严重程度，再结合这些患者的服药依从性和生存数据，这些研究人员确定了veledimex的最佳剂量为20mg。这组患者术后平均存活期为12.7个月，其中26.7%的人和13.3%的人分别存活了18个月和24个月。第一阶段的试验显示了可接受的调节hIL-12的耐受性，初步结果令人鼓舞。

正如研究者所说：“当你考虑到复发性胶质母细胞瘤是一种致命性的疾病且通常仅1%或2%的患者存活两年的这一事实时，让中位总生存期达到12个月并且超过10%的患者有24个月的生存期是相当不错的。这非常令人鼓舞。”这为推进更大的临床试验奠定了基础。（编译：李伟)

参考文献：Science Translational Medicine 2019;11:eaaw5680