英国伦敦大学学院癌症研究所Swanton的研究团队，发现一种与肺癌死亡率相关的克隆表达生物标志物：ORACLE生物标志物。该研究成果在线发表于国际学术期刊《Nature Medicine》。

肺腺癌（lung adenocarcinoma, LUAD）是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）最常见的组织亚型，研究者一直努力开展实验，旨在获得LUAD患者的预后基因表达特征。然而，目前没有一种标志物可以在临床实践中被成功采用。

基因组瘤内异质性(intratumor heterogeneity, ITH) 普遍存在于不同类型的癌症中。先前的多区域测序研究表明，分子生物标志物可能会因ITH采样偏差而混淆。因此，解决ITH作为生物标志物设计的混杂因素是肿瘤精准治疗面临的重要挑战。

为了探讨NSCLC中转录组瘤内异质性（RNA-ITH）的原因和带来的影响，Swanton团队的Biswas等通过三个早期肺癌患者基于RNA序列的数据集，分析了48位来自TRACERx [TRAcking Cancer Evolution through therapy (Rx)]研究的患者的肺活检组织全外显子组和RNA测序数据，这些组织样本来自156个不同肿瘤区域。结果显示，染色体不稳定性是RNA-ITH的主要驱动因素。

为解决现有的预后生物标志物容易受肿瘤采样偏差影响的问题，Biswas等确定了在单个肿瘤中均质表达的基因，开发出一种覆盖23个基因的预后生物标志物，研究者称之为预后风险相关的克隆肺表达(outcome risk-associated clonal lung expression, ORACLE)生物标志物。这些基因编码癌细胞增殖的表达模块，并且通常受肿瘤发展早期选择的DNA拷贝数增加的驱动。

这种克隆性转录标志物克服了肿瘤取样偏倚，并与临床病理危险因素无关。同时，研究人员为进一步完善生物标志物设计提供了一种跨癌症类型的通用开发策略。

此外，研究者发现在Uppsala验证队列中，ORACLE风险评分与死亡率显著相关。与具有高风险生物标志物的患者相比，具有低风险ORACLE生物标志物的患者3年总体生存率更高，ORACLE低风险组和高风险组3年总生存率分别为：为80% (68%～94%)和57%(46%～71%)。

综上所述，研究者认为ORACLE与肿瘤的侵袭性和转移潜力有关，或有可能代表一种更准确的预测工具。（编译：贾盛崧)

参考文献：Nature Medicine 2019;25: 540-1548