30%～40%的不明原因消化道出血（obscure gastrointestinal bleeding，OGIB）是由小肠血管畸形（small bowel vascular malformation，SBVM）造成的，这是40岁以上人群发生OGIB的最常见原因。一项长达13年的随访研究表明，这可能造成16%~64%的患者发生缺铁性贫血或者需要输血治疗，这无疑会给患者及社会带来沉重的负担。

有多项研究提示HIF、VEGF、Tie2、和血管生成素1/2等因子和慢性缺氧等均参与SBVM的发生，但其具体机制目前并不明确。虽然国内外有多项研究证实，沙利度胺可治疗SBVM患者，但关于其靶点及作用途径也并不清楚。

表皮生长因子（EGF）超家族成员EGFL6在早期发育中表达，尤其是在胎儿组织中表达，而在正常的成人组织中，其表达水平较低或不存在。据报道，EGFL6在许多肿瘤中被上调，例如乳腺癌、肺癌和鼻咽癌，并参与肿瘤的进展和转移。例如，最近有报道称EGFL6通过调节Akt通路的表达来加速鼻咽癌的生长和转移。 EGFL6通过诱导上皮-间质转化（EMT）来促进乳腺癌的侵袭性表型。该蛋白在促进癌变中具有多种作用，而EGFL6最重要的功能与调节血管生成有关。迄今为止，还不清楚EGFL6是否促进SBVM中的病理性血管生成，以及EGFL6是否是沙利度胺抑制新生血管生成的靶标。

上海市消化疾病研究所的Chao-Tao Tang等开展的一项研究表明，沙利度胺通过EGFL6/PAX6信号途径抑制SBVM的血管生成。

方法：

收集SBVM患者血浆和组织样本，通过ELISA和免疫组织化学比较患者和健康人之间EGFL6的表达差别。进一步研究EGFL6在体外SBVM中的潜在功能，并通过生成过表达EGFL6的斑马鱼模型进行了研究，进行了环己酰亚胺（CHX）追踪实验，以证明沙利度胺可以通过靶向CRBN促进EGFL6的降解。

结果：

对SBVM血浆和组织样本的分析显示，与健康人相比，EGFL6在患者中过表达，EGFL6水平和患者体内血红蛋白水平负相关（图1）。

体外和体内试验表明，EGFL6 / PAX6轴触发的EMT（上皮-间质转化）途径参与了SBVM的发病机理；CRBN可以介导沙利度胺对EGFL6表达的影响，并且CRBN蛋白通过Lon N末端肽与EGFL6相互作用。

结论：

该研究为小肠血管畸形中血管畸形的机制提供了新的视点，沙利度胺通过EGFL6/PAX6信号途径抑制小肠血管畸形中上皮-间质转化。沙利度胺的治疗作用是由于泛素化促进了EGFL6降解，这是由沙利度胺依赖性的EGFL6-CRBN蛋白相互作用增强引起的。

这项研究，揭示了EGFL6在小肠血管畸形发病机理中的关键作用，并提供了解释为何沙利度胺可以治愈SBVM引起的小肠出血的机制，这也可能解释沙利度胺应用于实体肿瘤中抑制新生血管的生成。（编译：赵永刚)

参考文献：Cellular and Molecular Life Sciences (2020)

https://doi.org/10.1007/s00018-020-03465-3