很早以前我们就已经知道，正常情况
下寄生在人体肠道内的菌群与机体的健康息息相关。肠道菌群是肠粘膜的一道天然屏障，保护其不被有害微生物入侵，并维护着机体正常的免疫功能，同时，它们也
时时影响着肠粘膜上皮细胞的分化和再生。此外，肠道菌群还参与了肠道内未消化食物的发酵，这样既增加了能量的吸收，又产生了一些人体所必需的短链脂肪酸。
然而，肠道菌群对机体代谢的关键作用只是在最近才被真正重视起来。
一项研究显示，将高脂饮食人群的粪便和肠道菌群移植到小鼠肠道内，从而使小鼠的肠道菌群“人性化”后，
导致小鼠出现了肥胖。该研究结论激起了人们对肠道菌群与代谢疾病关系的兴趣。虽然一个普通正常饮食的健康个体其肠道菌群的组成相对固定，不同肠道部位也存
在着差别，但是，只要摄取过多热量，没有哪个特殊人群能拒绝肥胖。此外，我们至今仍不明白，肠道菌群对食物的消化吸收究竟做了多大贡献，而且，人类肠道菌
群的数量和构成也很难确定。尽管存在诸多未知数，但毋庸置疑的是，肠道菌群与人体的共生关系对人体的正常代谢的确非常重要。
最近，一项对秀丽隐杆线虫的
研究显示，降糖药甲福明（二甲双胍）在改变细菌代谢的同时，对菌群宿主秀丽隐杆线虫的健康还能起到正面功效。该结论表明，甲福明对菌群代谢的直接作用，或
许可以部分解释该药的治疗效果。在实验中，线虫的饮食包含有大肠杆菌，后者对线虫有明确的病理和生理功效。令人惊奇的是，治疗人类2型糖尿病的一线药物甲
福明，通过调节大肠杆菌的代谢，延长了菌群宿主秀丽隐杆线虫的寿命，而且呈现剂量相关性。
研
究者发现，甲福明通过降低线虫肠道菌群叶酸的供给而扰乱了菌群的正常代谢，表现出线虫寿命的延长。而如果给线虫喂食的是甲福明耐药菌，则线虫的寿命不受影
响。用甲福明治疗线虫，抑制了肠道菌群的增长，线虫的寿命延长；这似乎与抗生素甲氧苄啶的作用相似，后者也可以降低叶酸的量。那么，甲福明是如何影响细菌
叶酸供给的呢？为此，研究者探究了细菌的甲硫氨酸代谢。他们发现，甲福明干扰了甲硫氨酸循环，提高了腺苷甲硫氨酸和腺苷高半胱氨酸的水平。腺苷甲硫氨酸是
甲硫氨酸合成酶基因的抑制剂，同时也抑制叶酸循环；而腺苷高半胱氨酸阻断了同型半胱氨酸的再次甲基化。甲福明导致的细菌的这些代谢改变，限制了线虫叶酸和
甲硫氨酸的供给量。尽管甲福明对线虫的甲硫氨酸代谢而非叶酸代谢有着复杂的直接作用，但其对线虫食物中大肠杆菌的作用才是最主要的。此外，甲福明对线虫有
直接的毒性作用，高剂量甲福明对线虫的寿命有轻微影响，但线虫的某些基因能抵抗甲福明的这种毒性。总之，甲福明对线虫本身及其寄生菌群的叠加作用，导致线
虫的必需营养供给物减少，其效应类似于限制热量的摄取，从而使线虫更“健康长寿”。
近期另外一项研究表明，高脂饮食的小鼠经甲福明治疗后，其肠道菌群的构成能够趋向 “正常化”，
变得与普通饮食小鼠的菌群一样。甲福明治疗后，一种名为阿克曼的特殊菌种占据了主要地位，该菌种以粘蛋白为食物来源，同时，产生粘蛋白的杯状上皮细胞也增
加了。此外，给高脂饮食的小鼠饲以阿克曼菌，六周后发现小鼠的糖代谢内平衡得以改善，胰岛素敏感性提升。对线虫的研究显示，用甲福明治疗线虫可以通过改变
寄生菌的代谢而改善线虫的自身代谢；而对小鼠的研究揭示，用甲福明治疗小鼠可以通过改变寄生菌的组成，使有益于宿主小鼠的细菌增加而改善了宿主的自身代
谢。其中的具体机制至今尚不得而知。
尽管这些动物模型的寄生菌群
与人类的肠道菌群存在差异，但这些研究结果提示我们，对患者的治疗应该把药物对寄生菌群的效应考虑在内。在我们人类所有的上皮表面，共生着许多种寄生菌。
当处方抗生素时，我们已经将其对共生菌群的效应，比如有害菌群的增生考虑在内；但是，我们并没有考虑代谢活性药物如甲福明对菌群调节的效应。而上述对线虫
和小鼠的研究表明，常用的代谢活性药物对人体及其寄生菌群都有作用。
甲福明目前常被用于治疗2型
糖尿病和多囊卵巢综合征，也常被处方给肥胖和代谢综合征个体以降低体重。甲福明比较常见的副作用是胃肠道反应，包括腹胀、恶心和腹泻，常常在持续数周后消
失。或许可以这样想：患者本身的肠道菌群使得他们易于发生这些不良反应；而数周后，药物导致了菌群构成的改变，改善了宿主的代谢，胃肠道反应消失了，同
时，减肥效果也显现了出来。
肠道菌群的构成及其对宿主代谢的效应研究表明，通过改善肠道菌群或许是治疗肥胖的一个有效途径。但是，人类肠道菌群的构成非常复杂，种类达300种～500种之多，而且，有些菌种很难培养，所以目前可以提供的方法只是健康个体的粪便菌群移植，比如对结肠炎患者实施300毫升～500
毫升的过滤粪便灌肠治疗。粪便菌群移植对症状严重的患者从理论上适用，但对普通肥胖人群，即使体重指数达到四十，目前也很难普及推广，这其中包括了很多原
因，如长期安全因素以及移植菌群的长期稳定性。因此，给患者处方药品，或者移植培养的益生菌种，显得更现实合理，既没有侵入性，又易于处方，既可以间断治
疗，又可以持续使用。
甲福明的动物研究表明，既能靶向作用于宿主、又能作用于寄生菌的药品应该最具效果，虽然目前研究资料有限，但很具有启发性，对未来的研究方向颇有指导意义。
进一步探索甲福明对寄生菌群的作用机制、研究益生菌群移植对宿主的效应，对提高人类的健康水平，具备着非凡的意义。这些研究也表明，药物的副作用其实并不
一定都是“副作用”，如果深入探究其背后的东西，也许会有令人惊喜的发现。同时，甲福明优秀的 “副作用”提示临床医生：在临床实践中，是不是该考虑尽可能“老药新用呢？”
（作者：罗全伟、白蕊）
参考文献：《Nature Medicine》2013;19:1218-1219