阿尔茨海默病(AD)是一种进展缓慢的神经退行性疾病，始于轻度记忆丧失，最终导致执行和认知功能严重受损。AD的病理生理学包括神经元与神经胶质细胞的相互作用，转录组和表观基因组分析揭示了AD大脑中神经元功能的下调和先天免疫反应的上调。

单细胞RNA测序(scRNA-seq)是研究大脑细胞异质性的另一种方法。来自美国麻省理工学院的研究人员，首次对阿尔茨海默病患者单个脑细胞中表达的基因进行了综合分析。所获分析结果使研究者鉴定出在神经元和其他类型的脑细胞中受到影响的独特细胞通路。这一分析可能为阿尔茨海默病提供许多潜在的新型药物靶点。该研究结果最近发表在《自然》杂志。

研究者对来源于48位不同阿尔茨海默病病理程度的个体的前额皮质中8万多个细胞进行了单细胞转录组测序。在6种主要类型的脑细胞中，发现了转录上不同的细胞亚群，包括与病理相关的细胞类型，以髓鞘形成、炎症和神经元生存的调控因子进行表征。与疾病相关的最强变化出现在病理进展的早期，且具有高度的细胞类型特异性，然而在晚期上调的基因在多种细胞类型中均出现，并且主要参与整体的应激反应。值得注意的是，研究者发现，女性中与阿尔兹海默病相关的亚群细胞比例更高，而且在包括少突胶质细胞在内的几种细胞类型中，转录反应在性别间存在显著差异。总之，髓鞘形成相关的过程在多种细胞类型中反复受到干扰，这表明髓鞘形成在阿尔茨海默病的病理生理中起着关键作用。该单细胞转录组资源为研究阿尔茨海默病的分子和细胞基础提供了蓝图。

单细胞分辨率分析凸显了神经胶质相互作用对AD病理反应的复杂性。基于该研究的数据，未来的研究可以研究如何区分神经保护和致病性，以及观察到的转录变化的反应性和驱动性。在AD进展过程中所观察到变化的机制基础仍然未知，还有很长的路要走。（编译：李伟)

参考文献：Nature 2019;570:332-335