正常组织随着年龄的增长而不断积累遗传变化，那么在慢性退行性疾病中，体细胞突变是否促进了非恶性细胞的克隆扩增（clonal expansion）呢？

肝病通常由丙型肝炎病毒（HCV）、乙型肝炎病毒（HBV）、酗酒和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起。这些不同过程的共同病理终点是终末期肝纤维化，也称为肝硬化，影响高达1%的人群，是肝细胞癌（HCC）的重要危险因素。

在最近的一项研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的Hao Zhu教授及其团队通过对来自82名患者的患病肝脏样本进行外显子组测序，揭示出肝硬化中的复杂突变。相关论文发表在《细胞》杂志上。

超深度测序确定了PKD1、PPARGC1B、KMT2D和ARID1A的复发突变。突变体的数目和大小随纤维化程度和组织损伤的增加而增加。为了探究突变基因的功能影响，研究团队建立了一种体内CRISPR联合筛选方法。与测序结果一致的是，对147个基因的检测再次显示Pkd1、Kmt2d和Arid1a的缺失促进了克隆扩增。在小鼠中，这些基因的条件性杂合缺失在组织损伤中也具有保肝作用，研究者发现突变可以促进肝脏组织再生，这可能与癌症的发生无关。   

这篇文章通过深度测序揭示了人类肝硬化的突变情况，体内CRISPR筛查确定了复发性突变基因在肝细胞适应性和肝再生中的功能作用，动物实验进一步证实了这些基因改变后的肝脏在损伤后具有更强的再生能力。

这项研究可能对于慢性肝病患者来说具有一定的意义。比如通过基因突变的频率和类型来预测患肝癌的风险，加强进一步的预防工作。同时，在不导致癌症的情况下，对基因突变进行解码，找到促进组织生长和再生的“秘诀”，研发出预防肝病发展的安全疗法。（编译：刘亚青)

参考文献：Cell 2019;177:608–621