肿瘤基因组测序显示，除了少数常见的突变基因外，大多数影响癌症基因的突变都是罕见的。为了解释这些罕见的事件，一种强有力的方法是通过它们对通常失调的细胞系统的影响来组织突变。以这种方式理解癌症基因组需要克服两个挑战：（i）如何全面绘制癌症细胞系统图？（ii）如何确定哪些系统处于突变选择下？

为了解决这些问题，来自美国加利福尼亚大学的研究人员使用蛋白质组质谱和数据集成来构建人类癌细胞中发现的蛋白质组装结构图。然后，研究人员开发了一个突变的统计模型，精确地确定了哪些组件处于强突变选择之下，以及哪些癌症类型。其目的是解释许多罕见的基因突变，这些突变通过其在高阶实体上的聚合而影响肿瘤基因组。

研究人员收集了大量癌症-蛋白质相互作用的概要，将乳腺癌和头颈癌的筛查与127项先前研究的多组学证据相结合。对证据线进行定量整合，以产生每个蛋白质对的连续关联度量（整合关联严格度，或IAS）。这一蛋白质关联网络显示出清晰的多尺度和模块化结构，揭示了2 338个相互作用蛋白质（以下简称“蛋白质系统”）的强大组装体，跨越不同的序列。系统是按层次组织的，随着严格度的放松，小的高严格度系统（如特定复合体）与大的系统（如突起和细胞器）相结合。

接下来，研究人员开发了一个统计模型HiSig，以确定一套最能解释肿瘤中观察到的基因突变频率的精简系统。HiSig对13种肿瘤类型的分析得出了395个突变蛋白质系统的图谱，称之为“肿瘤中的嵌套系统”（Nested Systems in Tumors, NeST)。NeST由许多小的复合体组成，大多数在特定的肿瘤类型中发生突变，组织在与大多数癌症相关的更大系统中。

尽管NeST再现了癌症的特征，但大多数系统以前没有被描述过，或者与癌症突变无关。尽管如此，许多基因在独立队列中反复突变，支持了它们的重要性。值得注意的系统包括PIK3CA-actomyosin复合物，该复合物指向磷脂酰肌醇3-激酶调节的新模式，以及研究发现的破坏细胞外基质从而促进增殖的胶原复合物的反复突变。最后，研究确定了NeST系统作为癌症临床结局的生物标志物，获得548个可用于临床测序的基因。

加利福尼亚大学的Hanahan和麻省理工学院的Weinberg在对“癌症特征”的经典描述中预测，“癌症的复杂性……将在一些基本原理上变得可以理解。”大约与此同时，加利福尼亚大学的Alberts提出了细胞作为“蛋白质在复杂网络中聚集（相互作用）”的集合的开创性观点。通过将不同的肿瘤突变概括为由蛋白组装体多尺度图谱捕获的基本原则，这项研究代表了这些愿景的综合。这里提出的策略可以推广到受罕见基因改变影响的其他疾病。

参考文献：ZHENG Fan, Kelly MR, Ramms DJ, et al. Interpretation of cancer mutations using a multiscale map of protein systems[J]. Science,2021,374: eabf3067.