在不久的将来，中国会为世界贡献有价值的临床方案，将现有的药物合理整合。
让我们拥抱科学，笑迎挑战，摸索及建立验证合理用药的平台及模式，应用比较疗效医学的手段，突围药太多的困惑。
经受了4000年缺医少药的痛苦，医学随着工业革命，于过去的150年发生了巨大的变革，治疗疾病的药物由不到10种，增加至数千种。于是乎，一些疾病在经受了无药可用的痛苦之后，在短时间内获得了多种药物选择，兴奋之余，开始感觉到药太多的困惑。而有些疾病仍无药可治，药太少的烦恼与50年前无异。笔者仅从略有了解的风湿病的治疗历程，对药物太少的痛苦经历及药物太多的现状稍加反思，寻找突围方式。
无药可用的绝望
世界上最著名的类风湿关节炎（以下简称类风关）患者，当属19世纪法国的大画家雷诺阿（Pierre-Auguste Renoir，1841-1919）。他的类风湿关节炎自中年开始加重，曾采用热水浴、功能锻炼等方法治疗，病情仍不断恶化，直至手关节严重变形，为了继续作画，他将画笔绑在手掌中央，还时常以嘴叼着画笔，顽强创作。雷诺阿晚年完全残疾，行动要靠人抱或乘坐自己发明的轮椅代步。那个时代仅有鸦片可用来止痛，雷诺阿为人类留下了不朽的名作，他自己却带着残疾，在无药可治的痛苦中离开人世。
药太少的痛苦
19世纪末，阿司匹林诞生，首先应用于所有具有发热及疼痛症状的疾病，其中包括类风关的治疗。但阿司匹林及之后发展的消炎镇痛药并不能阻止类风关的骨质破坏及病情进展，在无奈中，这一系列药物成为类风关一线治疗手段。
由于没有有效的治疗药物，类风关被称为不死的癌症。于是乎，民间验方、巫医巫术泛滥，大量假药充斥类风关治疗领域。学科发展缓慢，绝大部分医院无风湿病专科，教学资料贫乏，学术水平低下。
失之交臂与失而复得
20世纪50年代初，美国的肿瘤科医生意外发现，合并患有白血病及类风湿关节炎的病人，在接受甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）化疗的时候，两种疾病均出现缓解。当时医学界热衷于糖皮质激素治疗炎症性疾病，MTX可缓解类风湿关节炎临床症状的重要发现根本没有引起风湿科医生的关注。
1985年，临床医生在领悟了激素的不良反应后，重新复习了50年代MTX治疗类风关的文献，推动了厂家开展低剂量MTX治疗类风关的研究，促进了美国FDA批准MTX治疗类风关的新适应症。但由于MTX属于抗肿瘤药，不良反应较多，临床医生及药监部门顾虑较大，将MTX设定为二线用药。同时，因为MTX起效慢，更描述性地将其列入“慢作用药”行列。
治疗类风关观念缓慢的更新
那时，类风关被认为是一个致死、致残、无药可治的凶险疾病。随着对类风关发病机理的研究不断深入，其自身免疫反应的实质逐渐被临床医生认清，加强免疫抑制剂的使用，逐渐成为学术共识，MTX等二线用药逐渐改善身份，走向一线用药行列，并被更名为“病程改善药”。但真正名副其实的“病程改善药”仍屈指可数，大多缺乏确切的改善类风关发展的证据。面对仅有60%有效率的MTX，临床医生在单独用药方面没有更多的选择，对难治的类风关病人常辅以激素、非甾体抗炎药及其他不宜单用的“病程改善药”。那时的门诊，可以看到很多关节变形、甚至瘫痪的中年类风关病人，医生及病人饱受药太少的煎熬。
发展“病程改善药”的热潮
1998年，第一个针对类风湿关节炎治疗的药物——来氟米特获得美国FDA批准，类风关的治疗状态发生了根本的改变，紧随其后，新的“病程改善药”不断推出，在短短的数年内，类风关的治疗由过去的药太少的痛苦，转变成为药太多的烦恼。
新世纪药太多的烦恼
美国内布拉斯加大学医学中心内科的O' Dell医生早在2007年即感觉到了“药太多”的烦恼，他在美国《关节炎与风湿病杂志》上发表了“好时光还是坏时光——类风关药物太多的现状”，文中指出：可以称得上治疗类风关“病程改善药”的药物多达17种，如果两到四种联合用药治疗类风关，则联合用药的方法多达6684种，这其中还不包括生物制剂之间的联合用药。在这六千余种联合用药的组合中，哪种联合最有效、安全、经济？根本无从回答。
烦恼的根源
究其原因，要追溯到新药研究方法本身，其脱离临床实际、方法僵化落后的现状，造成了药物获批上市后的困惑。
当今的新药临床研究，药监部门要求在研新药与临床标准治疗药物做一对一的平行比较，新药至少要达到与对照药相当的疗效及安全性；或者，在研新药与临床标准治疗药物联合用药，与单用标准用药对比，联合用药需要达到优于单独用药的结果。这类研究被誉为金标准随机对照试验，其结果被归为最高级别的A类证据。但冷静分析不难发现，这类研究完全脱离临床实际，忽略了疾病的复杂性，背离了个性化治疗的原则，无法将药品说明书的推荐方法应用到临床，甚至起到误导作用，医生们不得不重新摸索及体验用药方法。首先看一下类风关临床研究的入组及排除条件：参加试验者必须是18岁至60岁，无肝、肾、心脏、肺等重要器官损害，无贫血、无高血压、无消化道溃疡及出血，病情必须达到一定的严重程度，治疗前一个月及期间，不能服用其他“病程改善药”，不能服用激素，即使无效亦不能停药，不能加药，不能改变方案，要坚持到底。无论医生及病人感觉如何，一切由统计结果P值判断。这样的研究，实际上是将病人当成了“大白鼠”。
问题比答案多
当列举出以上特点后，我们不难看出新药注册研究的局限性。在临床实践中，医生面对的病人有小孩，有老人。据报道，60岁以上的老年人，平均每人患有三种慢性病，而新药注册研究根本提供不出针对这些人群的参考数据；医生不能无视病人的病情变化，当一种药物在一定时间内无法控制病情，必须换药或联合用药，但如何选择替代的方法？加用哪种药物为最佳联合治疗的方案？无任何科学答案，专家的用药习惯及个案体会成为依据；注册研究均录用了病情严重的病人，但在临床实践中，部分的门诊病人病情较轻，是否应该改变用药剂量？当然没有答案。一个个医药企业开展的孤立的药物研究，仅满足注册上市的要求，虽然为临床医生提供了越来越多的选择，但如何合理地使用这些药物，很少有企业加以关注，所有的风险及困惑，均倾倒给了医生。
当今临床诊疗习惯增加了更多的困惑
繁忙的临床工作导致医生无法系统地观察及随访病人，曾有研究显示，门诊医生对病人的病情无时间评估，甚至使用了错误的方法评估，更有近半数医生采用简单的“好点吗？”“有什么不好”的问诊方式，根据病人感性的回答“好点了”而维持原治疗方案，“加重了”而上台阶加药；并习惯地把不良事件归结于最后加用的药物。在个别医药企业的推动下，部分临床医生以简单的思维走向另一个极端，假设所有的类风关病人均将走向残废的不归路，宁可错杀一千，不能放过一个，对所有病情活动度的类风关病人予以强有力的联合用药，特别是联合使用新药，包括早期联合昂贵的生物制剂。在门诊，偶尔会听到“家里经济条件如何？”的提问，结果是，有钱的病人联合用贵的药，没钱的用便宜的药，药物的使用较随意，无法形成可供同行探讨的、针对不同病情活动度及发展阶段的合理方案，临床的联合用药方案呈无序的状态，甚至有滥用的现象发生。
国外同行的努力及其局限性
美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）意识到这一普遍现象，于2008年基于当时的循证医学文献，通过系统复习及全球专家投票，民主地制定了“治疗类风关的方案推荐”。这一“推荐”被公认为是当今最科学的。“推荐”依据类风关病人的病情（轻、中、重）、病程（长、中、短），以及预后（好、坏），设定了24种临床情景，制定了治疗方案的推荐。尽管ACR尽了最大的努力，但由于绝大部分的参考文献来自新药注册研究，没有足够的联合用药的循证医学依据，因此，“推荐”避开了联合用药的话题，与临床实践保持了距离。
没有神奇的子弹
O' Dell医生提到的目前临床使用的“病程改善药”多达17种，包括MTX、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、多种TNF-a拮抗剂、共刺激因子拮抗剂、IL-1拮抗剂、IL-6拮抗剂、抗CD20抗体等药物，其治疗类风关的有效率均在50%~60%之间，没有一个单独的药物可以被称得上是“神奇子弹”（the magic bullet）。如同其他慢性疾病一样，“神奇的子弹”是不存在的，寻求“神奇子弹”的尝试往往伴随着极大的失望。美国卫生部长曾在20世纪50年代宣布，美国会造出“神奇药物”，在10年内征服癌症；美国的另一位卫生部长于20世纪80年代宣布，她的国家会在三年内造出HIV疫苗，征服艾滋病。事实无情的粉碎了他们的梦想，“神奇的子弹”没有出现，他们的狂言成了人们的笑谈。
神奇的策略是解决问题的方案
疾病本身是一个动态过程，从一个时间点上看，它是一个不规则的横截面，可同时累计多器官，显示多种临床症状；从发展过程看，疾病在不断变化，其转归可能是不治自愈、缓解、间歇发作和恶化。临床医生应该建立有效的病历记录体系，长期观察随访，收集病人标本，根据不同的临床表现、治疗手段的使用及终点，寻找科学的判断病情的方法及预后标记物，评判不同终点的相关因素。再将不同预后的病人科学分组，根据临床病情，设计不同的治疗方案，定期评估，按治疗效果调整，直至病情控制。
荷兰的风湿科医生曾经开展了一个贴近临床的BeSt研究，超越了僵化的新药注册临床试验。我国医生应该向荷兰同行学习，利用强大的病人资源，开展寻找临床治疗策略的研究。
大趋势、大合作及大突围
美国总统Obama甫一上任便欲推动医疗改革，将医疗保障系统覆盖全国人民，其中关键的问题就是控制医疗费用，合理用药。Obama从经济刺激救助款中拿出10亿美元给国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)，委托美国医学科学院(Institute of Medicine，IOM)审核与开展100个寻找治疗策略的比较疗效医学研究(Comparative Effectiveness Medicine），为他的医改扫除障碍。
在医生的呼吁下，我国的“十一•五”计划亦设立专项基金，开展解决临床实际问题的研究。我们可喜地看到，大型的类风关及狼疮研究已经开展，覆盖多中心的病人数据库正在完善。临床医生正不断地完善科学研究思维方法，开拓创新，建立合理的临床试验模式，在不久的将来，中国会为世界贡献有价值的临床方案，将现有的药物合理整合。
医药企业应该顺应这一大趋势，不应固守传统的药物发展模式，只注重推广自己的药物，应承担起责任，配合医生寻找合理的治疗方案。个别的厂家应停止将无明确疗效的垃圾药物无休止地商业运作，玩弄医生的情感及智商的行为最终会被医生唾弃。时间及实践是检测真理的标准，消耗医疗资源的假药、劣药及无效、低效药物，终究会被科学识破，清除出医药市场。医药生产企业应与医生及病人携手，在主管部门的指导及支持下，建立数据库，密切观察及随访病人，对病人实施科学评估，并适时开展治疗方案的比较研究，推动药物经济学评估，寻找适合我国国情的类风关治疗方案。
让我们拥抱科学，笑迎挑战，摸索及建立验证合理用药的平台及模式，应用比较疗效医学的手段，突围药太多的困惑。
（作者：肖飞）